一例携带ALK突变的非小细胞肺癌患者一线接受克唑替尼治疗，病情进展后更换为二线布加替尼治疗，两线ALK抑制剂均产生持续部分缓解。布加替尼耐药后，患者重新接受基因检测，发现突变由原先的ALK阳性转变为EGFR L858R 突变。患者随即接受培美曲塞和卡铂治疗，在两个周期的化疗后添加奥希替尼，联合治疗取得了非常好的部分反应和轻微的不良反应。整个临床治疗过程表明最的肿瘤，诊断时携带ALK突变。对布加替尼初始反应后随即发生突破性疾病进展，可能与 EGFR 突变的肿瘤不受控制的生长有关。本病例将讨论获得性耐药的分子机制和临床治疗策略。

晚期肺腺癌中常见的驱动基因（例如 EGFR 和 ALK）共存的情况很少。此篇文章报告一例转移性ALK突变的肺腺癌，该病例先前对两种 ALK 抑制剂反应良好，但随后因出现EGFR突变导致病情进展。

一名 65 岁男性患者，有长期吸烟史40包年。该患者于 2019年1月诊断为右下叶 IV 期肺腺癌，伴有右侧锁骨上淋巴结和双侧肺内转移。就诊时，病理结果显示腺癌，免疫染色呈 TTF-1 弥漫性强阳性，p40 阴性，与肺起源一致。然后进行基因检测，显示没有 EGFR 突变，但 ALK 免疫细胞化学染色结果呈阳性。使用 D4D6 克隆的免疫细胞化学未检测到 ROS1突变。

自 2019 年 2 月起，患者接受克唑替尼 250 毫克，每日两次，病情得到部分缓解。2019 年 11 月，患者病情出现进展，CT显示左上叶肺结节增大，大脑磁共振成像 (MRI) 显示右枕叶出现新的 5 毫米皮质下病变。自2020年2月以来，患者将口服克唑替尼更换为二线ALK抑制剂布加替尼，每日180毫克（第一周每日90毫克后）。服用一段时间布加替尼后，CT扫描结果显示病情稳定，MRI脑部病变消退。自 2020 年 10 月以来，疾病再一次进展，右锁骨上淋巴结肿大。患者随后重新接受基因检测，结果提示EGFR L858R突变（丰度为1.3%），未检测到ALK突变和其他突变。

在确认患者先前的 ALK 突变肺腺癌接受布加替尼治疗后出现 EGFR 突变肺腺癌后，该患者开始接受培美曲塞 (500 mg/m 2 ) 和卡铂（曲线下面积 = 5 ）治疗。 2020 年 12 月 8 日，患者停止服用布加替尼。自 2021 年 2 月 9 日起，患者接受奥希替尼（每日80 毫克）与化疗联合。至报告日为止（2022年11月），患者已完成 6 个周期的双重化疗，目前正在接受奥希替尼联合培美曲塞维持治疗。CT报告显示病情得到控制，左上叶病灶变小。脑部核磁共振结果也显示没有进一步脑转移。患者对联合治疗的耐受性良好。

( A ) 布加替尼治疗后疾病进展时。( B ) 奥希替尼双联化疗六个周期后。

这是一例罕见的 EGFR 突变肺腺癌病例，该病例是由两种 ALK 抑制剂治疗 ALK 重排的转移性肺癌失败而出现的。在亚洲人群中，EGFR 和 ALK 是非小细胞肺癌中两种最常见的突变。在亚洲人群中，EGFR和ALK突变的比例总和为4.71%。在单灶性肺腺癌患者中， EGFR/ALK 共同改变的比例为 0.83%。

此病例首先表现为仅发生 ALK 重排的转移性肺腺癌。然而，经过两线 ALK 靶向治疗后，在重新活检时发现ALK 重排消失，并检测到新的 EGFR L858R 突变。临床治疗过程表明存在两个具有不同突变的独立肿瘤，最初以 ALK 重排为主。在接受 ALK 靶向治疗后，最初的较小的 EGFR 驱动基因被选择生长，导致随后的疾病进展。这种现象很少见，使用第二代 ALK 抑制剂布加替尼治疗时的疾病进展通常与继发耐药性ALK突变相关（例如，本病例报告显示，在获得性耐药时出现了不同的致癌驱动因素（最初可能为微小基因存在）。因此，在临床治疗中，如果使用ALK抑制剂治疗时病情出现进展，患者有必要再接受新的基因检测。新的基因检测结果不仅可以提供有关 ALK 抑制剂已知耐药机制的信息，还可能揭示意想不到的发现，例如本病例中出现了新的 EGFR L858R 突变。这对临床治疗具有非常重要的知道意义。相比改用另一种 ALK 抑制剂，全身化疗联合或不联合替代靶向治疗是更合理的治疗方案。

有趣的是，该患者在克唑替尼失败后接受了布加替尼作为二线治疗，布加替尼对 EGFR 和 ALK 突变具有双重抑制活性。布加替尼还被发现可有效对抗 EGFR 三重突变（C797S/T790M/激活突变）。尽管如此，在本病例中，当患者接受布加替尼治疗时，EGFR 突变的肿瘤生长仍然不受控制，可能表明布加替尼单一疗法在 EGFR 突变肺腺癌中缺乏临床活性。即针对 EGFR 突变型肺癌的临床有效治疗策略将涉及抗 EGFR 单克隆抗体与布加替尼的联合治疗，而不是单独使用布加替尼。

我们的 EGFR L858R 突变（无共存 ALK 重排）转移性肺腺癌病例是在针对最初确诊的 ALK 驱动肺癌的 ALK 特异性治疗中演变而来的，这是一种罕见但具有临床重要意义的表现。在临床治疗中应该提倡疾病进展后再次基因检测获知靶向治疗的获得性耐药性，如本病例所示，具有诊断和治疗意义。