女性患者，61岁，持续疲倦，于2018年6月诊断为右上肺叶转移性腺癌，局部淋巴结转移，多发肺癌，脑部右侧额页转移。肿瘤DNA的新一代测序显示存在KRAS p.G12C突变，肿瘤细胞的PD-L1免疫表达<1%。

主治医生使用顺铂、培美曲塞、帕博利珠单抗（可瑞达）对患者进行一线全身治疗取得了全身总体肿瘤的部分缓解，包括脑转移完全缓解；并于3个月后开始使用培美曲塞和帕博利珠单抗（可瑞达）维持治疗。在2019年3月，患者因多发性神经病停止使用培美曲塞。

2019年6月，患者肺部肿瘤进展，因咳血而需要进行止血放疗，并停止帕博利珠单抗（可瑞达）的治疗；但是位于右侧额页的孤立性脑转移瘤没有进展，仍处于缓解状态。2019年11月，患者肺部肿瘤再次出现进展，并出现有症状的脑部进展，小脑蚓部出现新病灶，导致导水管受压并持续出现脑积水，处理方法为手术植入脑室腹腔分流器，并对小脑蚓部病灶进行立体定向放射治疗；对肺部肿瘤进行放射治疗。时间来到2020年底，由于患者全身肿瘤一直持续保持稳定没有进展，因此主治医生恢复了帕博利珠单抗（可瑞达）的治疗。然而到了2021年2月，患者小脑的肿瘤病变进展，左脑室周围白质出现新的转移，肺部肿瘤进一步进展；一个月后，肺部和大脑出现进展性疾病，右额叶和颞叶出现新病变，主治医生加入多西紫杉醇治疗。

2021年5月，美国FDA批准索托拉西布(sotorasib)上市。2021年6月，患者开始每日口服960mg的索托拉西布(sotorasib)进行治疗。在使用索托拉西布(sotorasib) 6周后，肺部及脑转移瘤上都观察到了非常好的治疗反应，肿瘤持续控制了5个月没有进展；5个月后患者由于全身肿瘤再次进展，停止了索托拉西布(sotorasib)治疗；2021年11月患者开始使用吉西他滨治疗。

2021年12月初，患者出现症状性脑部进展，伴有行为改变和精神萎靡，马上进行了颅骨肿瘤切除的神经外科干预，同时使用吉西他滨全身治疗至2022年2月，而后再次因疾病进展而停止。2022年3月，患者再次接受培美曲塞的进一步全身治疗；2022年4月，患者接受卡铂和紫杉醇治疗，同时在本月进行了全脑放疗。2022年5月，病情进一步进展。

索托拉西布(sotorasib)是一种共价 KRAS G12C 抑制剂，可选择性且不可逆地结合KRAS G12C并将其锁定在非活性状态。在一项I期临床试验中对129名先前接受过治疗的晚期或转移性KRAS G12C突变癌症患者服用索托拉西布(sotorasib)进行了评估，包括59名非小细胞肺癌患者。59名非小细胞肺癌患者的客观缓解率ORR（接受治疗后肿瘤体积缩小≥30%的患者比）为32.2%，疾病控制率DCR（患者接受治疗后肿瘤得到控制，病情没有继续进展的比例）为88.1%。另一项专门在126名非小细胞肺癌患者中进行的单组II期试验再次证实了疗效，客观缓解率ORR（接受治疗后肿瘤体积缩小≥30%的患者比）为37.1%，疾病控制率DCR（患者接受治疗后肿瘤得到控制，病情没有继续进展的比例）为80.6%，无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为12.5个月。然而，未经治疗的活动性脑转移患者（例如我们上面提到的病例）被排除在这些临床试验之外。

最近一项正在进行的临床试验，174名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，40名患者在入组时有稳定的脑转移。这40名患者的客观缓解率ORR（接受治疗后肿瘤体积缩小≥30%的患者比）为25%，而134名无脑转移患者的客观缓解率ORR为41.7%。这表明前期对脑转移进行局部治疗（如放疗或手术）后，脑转移稳定的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者服用索托拉西布(sotorasib)出现颅内完全缓解的比例更大。

相比之下，在我们开篇介绍的病例中，患者脑部肿瘤进展，未经治疗直接服用索托拉西布(sotorasib)后表现出颅内反应，并在治疗开始后几周内几乎完全缓解；这样治疗可以推迟对脑转移的局部治疗，避免或延迟大脑放射治疗后产生的毒性，但是索托拉西布(sotorasib)治疗脑转移瘤的反应持续时间很短，治疗几个月后大脑症状进展很快，这表明如果选择这种推迟治疗方法，则需要通过脑CT成像进行密切监测。

针对这个问题，几项临床试验正在计划中或已经开始招募，来寻找最佳治疗策略，特别是对索托拉西布(sotorasib)的颅内活性提供更多线索。

对于携带KRAS G12C突变和未治疗的活动性脑转移的非小细胞肺癌患者，使用索托拉西布(sotorasib)治疗并推迟局部治疗可能是一种选择，但也仅仅只能推迟小几个月，因此仍需要继续在临床试验中进行评估。而同为一代药的阿达格拉西布(Adagrasib)已经被证实对KRAS G12C突变非小细胞肺癌和未经治疗的中枢神经脑转移患者具有非常好的颅内活性效果，中位缓解持续时间(DOR)为12.7个月。