一名61岁男性因头痛加剧到医院就医，门诊发现疑似左侧枕骨血肿，随后胸部CT扫描显示右上肺叶4.0厘米的肿块以及右肺门和纵隔淋巴结肿大；大脑磁共振成像MRI显示，左侧枕骨边缘轻度增强，具有占位效应。患者接受了支气管内超声支气管镜检查，并对右侧气管旁和肺门淋巴结进行了经支气管细针吸活检，结果显示低分化肺腺癌。不久患者出现进行性头痛和精神错乱，再次大脑磁共振成像MRI显示，左侧枕骨边缘与两周前的成像相比尺寸有所增加。

患者首先接受了地塞米松治疗，随后接受了左枕骨开颅手术和肿瘤切除术。病理结果显示肺原发性转移性低分化腺癌。在大脑和淋巴结中的肿瘤PD-1表达率很高，分别为80%和90%。基于血液的下一代测序显示KRAS G12C突变，没有其他基因组改变。右侧气管旁淋巴结的基于组织的下一代测序显示KRAS G12C、TP53 V157F和ARID2 E101突变。

患者接受了颅骨骨瘤切除术后立体定向放射外科治疗，并开始每3周一次帕博利珠单抗（可瑞达）200mg治疗。开始使用帕博利珠单抗（可瑞达）1个月后脑部MRI显示正常。患者的临床病程因甲状腺炎而变得复杂，并进展为2级甲状腺功能减退症，为此患者接受了甲状腺替代治疗。经过四个周期（约3个月）的帕博利珠单抗（可瑞达）治疗后重新影像学检查，右上肺叶保持稳定，但患者因虚弱和疲劳住院，因此推迟第五个周期的帕博利珠单抗（可瑞达）治疗。医生判断虚弱和疲劳是继发于3级免疫治疗相关甲状腺功能减退症的原因，因此医生增加了甲状腺替代治疗的剂量，并在病情好转后出院。

出院一周左右，患者出现严重迷失方向和极度虚弱，不得不再次入院。对脑病可逆原因的检查尚未揭示。大脑磁共振成像MRI显示软脑膜异常强化，有大量脑转移瘤进展，患者马上开始接受皮质类固醇治疗。鉴于这些诊断结果和不良预后，患者家属选择接受临终关怀，没有对大脑进行进一步的治疗，但同意尝试使用口服靶向药索托拉西布(sotorasib)进行治疗。

患者在最后一次使用帕博利珠单抗（可瑞达）2个月后开始每天服用960毫克的索托拉西布(sotorasib)。服用2周后，患者的精神状态和体力有了明显的临床改善。使用索托拉西布(sotorasib)1个月后进行的脑部MRI显示，之前检查显示的众多增强病灶有明显改善，大多数病灶已消失或明显变小。当时胸部CT扫描显示肺部、右肺门及隆突下淋巴结肿块尺寸减小。但在使用索托拉西布(sotorasib)2个月后，患者的临床病程因发生3级转氨酶升高而变得复杂。患者接受了一个疗程的皮质类固醇治疗，转氨酶升高有所改善；在皮质类固醇治疗期间，患者仍然坚持每天服用索托拉西布(sotorasib) 960毫克。由于患者身体对索托拉西布(sotorasib)有明显的不良反应，因此减量服用（每天720毫克，然后是每天480毫克），但无论如何减量不良反应都会恶化，导致患者永久停用索托拉西布(sotorasib)。在停药前，患者一共连续接受了3.5个月的索托拉西布(sotorasib)治疗，停药1个月后再次进行脑部MRI显示大多数病灶仍然在控制之中。

停用索托拉西布(sotorasib)6周后，患者开始使用卡铂、培美曲塞和贝伐珠单抗的三线治疗。

脑转移在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌中相对常见。美国马萨诸塞州总医院进行了一次统计，该院一共治疗了149名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，其中60名患者出现脑转移；从诊断转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌之时起，12个月累积脑转移发生率为48.2%，大多数脑转移是在初次诊断时发现的。

索托拉西布(sotorasib)获得FDA批准的2期临床试验，患者入组时排除了有活动性、未经治疗的脑转移患者，因此关于索托拉西布(sotorasib)在转移性非小细胞肺癌中的中枢神经系统活性的数据有限。在事后分析中，先前接受过放射或手术治疗的稳定脑转移患者接受索托拉西布(sotorasib)治疗的中位总生存期为8.3个月，中位无进展生存期为5.3个月，疾病控制率为77.5%，中位缓解持续时间为11.1个月。值得注意的是，16名可评估脑转移的患者中有14名实现了颅内肿瘤控制。这些结果表明，既往接受过脑转移治疗的患者受益于索托拉西布(sotorasib)的持续颅内稳定，但索托拉西布(sotorasib)对初始未经治疗的脑转移效果尚未确定。

阿达格拉西布(Adagrasib)是另一种小分子KRAS G12C抑制剂，具有脑脊液渗透性，可延长生存期。一项临床试验中，25名患有活动性、未经治疗的脑转移的患者接受了阿达格拉西布(Adagrasib)治疗，颅内肿瘤客观缓解率ORR（指接受治疗后肿瘤体积缩小≥30%的患者比例）为42%，颅内疾病控制率(DCR)为90%。中位颅内无进展生存期(PFS)为5.4个月，中位缓解持续时间(DOR)为12.7个月。

通过已经完成的经过严格审核的临床试验，和一些案例分析，我们可以了解到：

1、索托拉西布(sotorasib) 对接受了放射或手术治疗的稳定脑转移患者的颅内肿瘤控制是有效的（我的个人理解是：患者脑转伴有症状，经过放疗或手术治疗后脑转移稳定，症状减轻或消失了，然后服用索托拉西布可以控制脑部肿瘤，延长复发时间）。

2、索托拉西布(sotorasib) 对有活动性、未经治疗的脑转移患者颅内肿瘤控制效果尚未确定，未经证实，相关临床试验还在进行中。但是这篇文章提到的病例就是这一类的，病例中显示是有效果的，但仅服药3.5个月就因不良反应而停药实属可惜。而我们在上一篇文章“索托拉西布(sotorasib)治疗肺癌脑转移真实案例分析（一）https://www.dlyidejk.com/ServerStd_2305.html”提到过的一位61岁女性案例，也是有活动性、未经治疗的脑转移情况，但也仅服药5个月后病情进展。这些病例仅供参考，具体药物选择和服用方法请遵医嘱。

3、阿达格拉西布(Adagrasib)已经在多个临床前模型中证明过其具有中枢神经系统渗透性、颅内肿瘤消退和生存率增加的效果，特别是进行了专项临床试验来证明其对有活动性、未经治疗的脑转移的患者的颅内肿瘤控制是有效的。