ROS1重排约占非小细胞肺癌患者的1%至2%，恩曲替尼和克唑替尼可以显著改善ROS1重排非小细胞肺癌患者的预后。ROS1重排的非小细胞肺癌患者在接受ROS1酪氨酸激酶抑制剂治疗后不可避免会出现耐药性，但目前尚不清楚恩曲替尼耐药后服用克唑替尼是否有效。这里介绍一例ROS1重排的非小细胞肺癌患者，在恩曲替尼治疗期间由于MET扩增导致肿瘤进展后服用克唑替尼仍有临床疗效。该病例表明：MET扩增的患者在恩曲替尼治疗后出现病情进展，服用克唑替尼仍然能带来临床疗效。

一名从未吸烟的 64 岁女性出现呼吸困难。胸部CT显示右肺上叶有一个 29 毫米的结节，右肺门淋巴结和双侧锁骨上淋巴结肿大，并有胸腔积液。患者被诊断为IV期肺腺癌并伴有恶性胸腔积液。患者接受卡铂加培美曲塞一线治疗四个周期，结果确认为部分缓解。化疗 11 个月后，CT 扫描显示右肺肿瘤进展。患者接受多西紫杉醇二线治疗四个周期，然后再次出现疾病进展。通过支气管镜活检进行基因检测，未发现EGFR或ALK突变。患者再次接受纳武单抗作为三线治疗并取得了部分缓解。25 个月后，CT 扫描发现右肺肿瘤进展。然后将 S-1 作为四线治疗进行两个周期，之后疾病再次进展。再次对右肺上叶进行支气管镜活检基因检测，结果显示存在SLC34A2-ROS1融合基因。

该患者接受恩曲替尼作为五线治疗600 mg/d，3个月时右肺上叶取得部分缓解。随后9 个月时出现外周水肿，恩曲替尼剂量减少至 400 mg/d。治疗 34 个月后，CT 扫描显示右肺上叶肿瘤进展。此后，患者接受克唑替尼作为六线治疗，服用克唑替尼2 个月时 CT 扫描显示右肺上叶出现部分缓解 (-30%)。

(A) 恩曲替尼治疗开始前。(B) 恩曲替尼治疗三个月后，病灶减小。(C) 克唑替尼治疗前。(D) 克唑替尼治疗两个月后，显示肿瘤缩小。白色箭头表示病变。

该病例显示ROS1重排非小细胞肺癌患者在恩曲替尼治疗期间疾病进展后对克唑替尼仍然有反应。KRAS G12C 突变、KRAS扩增、FGF3扩增、MET扩增以及ROS1突变 G2032R 和 F2004C/I 已被确定为恩曲替尼的耐药机制。

该病例显示克唑替尼可能是MET扩增患者的有效选择，即使在恩曲替尼治疗期间疾病进展后也是如此。在本病例中，尽管基因检测确定的MET基因拷贝数为 3，但 FISH 分析显示每个细胞的MET信号值约为6。MET拷贝数的增加已根据MET与着丝粒的比率进行分类：多体性（MET与着丝粒比率 <1.8）、低（>1.8 至 <2.2）、中（>2.2 至 <5.0）或高（>5.0）扩增。

在本例患者的 FISH 测定中，对50 个非重叠细胞核的信号进行了MET和CEP7拷贝数计数。分析显示基于拷贝数增益（每个细胞 5.8-6.1 个信号）和MET与CEP7的低比率(1.1)的MET多体性。虽然恩曲替尼和克唑替尼都是 ALK 和 ROS1 的酪氨酸激酶抑制剂。然而，与 恩曲替尼不同的是，克唑替尼不抑制 TRK，而是 MET 的有效抑制剂。曾经有病例报道，一名MET拷贝数增加但MET与CEP7比率不高的非小细胞肺癌患者对克唑替尼有快速反应。

此外，克唑替尼对非小细胞肺癌疗效的 2 期研究发现，通过 FISH 测定，MET大于或等于 6 拷贝的患者，包括MET多体性患者，具有最佳的客观缓解率 (32%) 和中位无进展生存期（3.2个月）。事实上，在一些之前的临床研究中发现一些携带MET多体性的患者服用克唑替尼后肿瘤缩小。表明一些MET多体性患者受益于克唑替尼。因此， MET多体性有可能成为克唑替尼的致癌驱动因素。

尽管恩曲替尼可以抑制大多数ROS1重排的非小细胞肺癌，但也有携带MET多体性的一小部分细胞亚群患者可能在恩曲替尼治疗期间发生耐药机制。

此病例显示即使在恩曲替尼治疗期间疾病出现进展，克唑替尼对于MET扩增或多体性患者来说也是一种有效的治疗选择。需要进一步的研究来了解ROS1重排非小细胞肺癌中恩曲替尼的耐药机制以及克唑替尼在MET多体性患者中的疗效。