在卡马替尼获批之前，美国FDA批准克唑替尼用于治疗MET外显子14突变（MEX ex14）的非小细胞肺癌。经克唑替尼治疗后病情出现进展的患者，是否可以用卡马替尼？目前作用尚未明确。我们来描述一例真实病例，一名晚期MET ex14突变的非小细胞肺癌患者，初治服用克唑替尼产生初始全身反应后，经历了孤立的中枢神经系统 (CNS) 进展（脑转移）。随后服用卡马替尼出现，脑转移得到控制。此病例突出了卡马替尼的中枢神经系统（CNS）活性。

一名 75 岁从不吸烟的男性患者被诊断为晚期转移性肺腺癌，携带MET外显子 14 突变（c.3028G>C，p.D1010H），同时突变MET等位基因扩增。初诊时的脑磁共振成像（MRI）未发现明确的中枢神经系统转移。该患者开始服用克唑替尼 250 mg，每天两次，后续病情得到控制，临床症状改善。服用克唑替尼9个月后，患者出现脱水、低钠血症和精神错乱等不良反应。脑部和脊柱 MRI 显示左额沟有增强结节，与脑膜病灶一致。进一步检查未发现任何全身性疾病进展的证据。基因分型 (Guardant360) 显示MET c.3028G>C 突变的等位基因比例非常低 (0.06%)，并且没有其他明显的耐药突变。

左图为初诊：显示左肺、胸膜、淋巴结、骨骼和软组织存在广泛病灶。

右图为服用克唑替尼治疗9个月后，胸部、腹部和骨盆的疾病部位出现总体反应。

停用克唑替尼后，患者接受卡铂、培美曲塞和派姆单抗治疗。随后出现听力丧失、头痛、畏光、复视、面部麻木和步态不稳定等不良反应。脑和脊柱成像显示两个新的 4 至 5 毫米实质转移灶，以及沿右顶枕区、左额沟、小脑叶、并沿着脊髓第二、第三、第四、第七和第八神经的

多个转移病灶。（下图A-D，左）。

患者停用卡铂、培美曲塞和派姆单抗，并入组卡马替尼临床试验项目，开始服用卡马替尼 400 mg，每日两次。在随后的治疗中，尽管仍然会出现一些持续的面部麻木、听力损失和复视，患者的头痛、恶心、体能水平、食欲和步态迅速得到改善。2 个月后的 MRI 成像显示，脑实质内转移灶减少，大脑和脊髓的脑膜增强（上图A - D，右）。

在非小细胞肺癌MET ex14 病例中，由于MET激酶结构域（例如位置 D1228 或 Y1230）的获得性耐药突变引起疾病进展，将治疗从一种I型 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 转换为另一种（例如克唑替尼、卡马替尼、替泊替尼、沃利替尼）不太可能获益，因为这些耐药基因的改变会导致对另一种MET抑制剂产生高水平耐药性。然而克唑替尼的缺点是药物中枢神经系统渗透有效，进而导致病情进展，出现中枢神经系统转移（脑转移）。此部分患者如果改用中枢神经系统穿透效果更好的MET抑制剂（例如卡马替尼）则可能获益。目前正在开展的其它前瞻性临床研究会进一步了解卡马替尼对既往接受过 MET TKI 的患者（包括既往仅患有中枢神经系统疾病进展的患者）最有效的临床治疗情况。