1、严重过敏性疾病史、严重药物(含未上市的研究药物)过敏史或已知对本研究药物任何成分过敏;
2、既往使用过免疫检查点激动剂治疗(如CD137激动剂),或使用过免疫检查点抑制剂治疗(如细胞毒T淋巴胞相关抗原-4 (CTLA4)、PD-1、PD-L1、LAG3单/双抗等);
3、既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级(研究者判断无安全风险的毒性除外,如脱发、2级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等) ;
4、高血压危象或高血压脑病病史;
5、具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据;
5.1)颅内出血或脊髓内出血病史;
5.2)肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者 (如中央型肺鳞癌);
5.3)开始研究治疗前6个月内,发生过血栓形成或栓塞事件,或患有显著的血管疾病(如需手术修复的主动脉瘤);
5.4)筛选前1个月内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血;
5.5)开始研究治疗前2周内,使用出于治疗目的的抗凝治疗(低分子量肝素除外) ;
5.6)开始研究治疗前10天内,使用抗血小板药物治疗,如阿司匹林 (>325 mg/天) 、 氯格雷 (75 mg/天)、双咤达莫、嚷氯匹定或西洛他哗等;
5.7)开始研究治疗前7天内,进行了粗针穿刺活检或其他小手术,不包括血管输液装置的放置;
6、既往接受抗血管生成疗法时,出现过与抗血管生成疗法相关的>3级毒性(发热等研究者认为对受试者不产生安全性风险的毒性除外);
7、在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物7.1)开始研究治疗前4周内接受过重要脏器外科手术(不包括穿刺活检)或出现过显著外伤或牙科侵入性操作(如种植牙),或需要在试验期间接受择期手术;
7.2)开始研究治疗前4周内使用过减毒活疫苗;
7.3)开始研究治疗前4周内接受过化疗、放疗生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤药物治疗(包括未上市试验药物的治疗)以下情况也需排除:开始研究治疗前6周内接受过亚硝基脉或丝裂霉素C治疗,开始研究治疗前2周或药物的5个半衰期内 (以时间长者为准)接受过口服氟尿喀淀类和小分子靶向药物治疗;开始研究治疗前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗;
7.4)开始研究治疗前4周内接受过全身免疫刺激剂治疗 (如胸腺肚、千扰素、白介素-2) 或仍处于治疗药物的5个半衰期内(取二者中较长者);
7.5)开始研究治疗前4周内接受过其它未上市的临床试验药物或治疗,或仍在药物的5个半衰期内(如已知),以两者时间长者为准;
7.6)开始研究治疗前2周内接受过静脉使用广谱抗生素治疗;
7.7)开始研究治疗前2周内接受过全身使用的糖皮质激素(强的松>10mg/天或等价剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗;除外以下情况:使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗,短期使用糖皮质激素进行预防治疗(如预防造影剂过敏);
8、已知具有脑脊膜转移,或无法控制的或有症状的中神经系统(CNS)转移,表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者,如果明确接受过治疗且在开始研究治疗前停用抗惊厥药和类固醇8周后经研究者判定临床表现稳定,则可以入组研究;
9、患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者(如系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎,血管炎等),除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、I型糖尿病患者;
10、开始研究治疗前5年内,曾患有其他活动性恶性肿瘤,可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外(如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌);
11、开始研究治疗前6个月内,出现以下情况:心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、脑血管意外/卒中、美国纽约心脏病学会(NYHA)分级为II级以上 (含II级)的心功能不全;
12、开始研究治疗前6个月内,有腹痿、气管食管痿、胃肠穿孔或腹腔脓肿病史;
13、目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液;
14、日前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎局部放疗引起的除外;
15、存在无法控制的肿瘤相关疼痛(需止痛药治疗者应在筛选时已有稳定的止痛治疗方案;无症状的转移性病灶,如其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛(如当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移),如适合,应在筛选前考虑局部治疗);
16、开始研究治疗前,存在:
16.1)先天性长QT综合征;
16.2)使用心脏起搏器;
16.3)左室射血分数(LVEF) <50%;
16.4)QTcF间期:女性>470ms,男性>450ms
(QTCF=QT/ (RRA0.33) ) ;
16.5)控制不佳的糖尿病(空腹血糖≥13.3mmolL);
16.6)控制不佳的高血压(收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥100?mmHg);
17、既往曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者;
18、已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史;
19、精神障碍者或依从性差者;
20、人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染或已知患有获得性免疫缺陷综合征(艾滋病);
21、梅毒抗体阳性;
22、有活动性肺结核,或既往有肺结核感染史但经治疗未能控制者;
23、HBsAg阳性或HBCAb阳性,目HBV-DNA>500IU/mL或高于研究中心检测下限(仅当研究中心HBV-DNA检测下限高于500U/mL时);HCV-Ab阳性,且HCV-RNA高于研究中心检测下限;
24、经研究者判断,受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险,或是对于出现的毒性反应及不良事件的解释造成混淆的;
25、预期在研究期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗;
26、处于孕期或哺乳期的女性;
27、其它研究者认为不适合参加本研究的情况;
(1)免费用药:患者可以免费使用PD-L1/VEGFR 免疫双抗联合紫杉醇。
(2)免费检测:试验所需检查免费。
(3)专家定期随访:机构长期关注患者身体状况。
(4)相应补助:研究相关的交通补助200元/次。