在美国开展了一项专门针对乌帕替尼（瑞福）胚胎-胎儿毒性的研究，以明确妊娠妇女在治疗期间可能导致的胎儿毒性以及妊娠风险。

（1）风险总结

来自药物警戒安全数据库的可用数据和关于孕妇使用乌帕替尼（瑞福）的上市后案例报告不足以评估与药物相关的重大出生缺陷或流产风险。根据动物研究，乌帕替尼（瑞福）有可能对发育中的胎儿产生不利影响。忠告有生殖潜能的患者和妊娠患者对胎儿的潜在风险。

在动物胚胎-胎儿发育研究中，对怀孕大鼠和兔子口服乌帕替尼（瑞福）的暴露量等于或大于 15 mg 剂量的约 1.6 和 15 倍，30 mg 剂量的 0.8 和 7.6 倍，以及最大推荐剂量的 0.6 和 5.6 倍成人剂量 (MRHD) ，（基于 AUC）导致骨骼畸形（仅大鼠）的发生率与剂量增加相关。心血管畸形发生率增加（仅兔子）、妊娠后流产（仅兔子），并会导致大鼠和兔子的胎儿体重降低。

在器官形成期间口服乌帕替尼（瑞福）治疗的怀孕大鼠和兔子，在暴露量分别为 15 mg 剂量的约 0.29 倍和 2.2 倍、30 mg 剂量的 0.15 倍和 1.1 倍以及 MHRD 的 0.11 倍和 0.82 倍（在 AUC 上）时，未观察到发育毒性。

指定人群的主要出生缺陷和流产的背景风险未知。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国一般人群中，估计主要出生缺陷和流产的风险分别为 2-4% 和 15-20%。 

（2）临床注意事项 

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

已发表的数据表明，疾病活动度增加与患有类风湿性关节炎或溃疡性结肠炎的女性发生不良妊娠结局的风险有关。不良妊娠包括早产（妊娠 37 周前）、低出生体重（低于 2500 克）婴儿和出生时小于胎龄儿。

（3）数据 

动物资料

在一项口服胚胎-胎儿发育研究中，妊娠大鼠在妊娠第 6 天至第 17 天的器官发生期间接受剂量为 5、25 和 75 mg/kg/天的乌帕替尼（瑞福）。乌帕替尼（瑞福）具有致畸作用（包括畸形肱骨的骨骼畸形和弯曲肩胛骨）暴露等于或大于 15 mg 剂量的约 1.7 倍，30 mg 剂量的 0.9 倍，和 MRHD 的 0.6 倍（在 AUC 基础上，母体口服剂量为 5 mg/kg/day 和更高） . 在暴露于 15 mg 剂量约 84 倍、30 mg 剂量的 43 倍和 MRHD 的 31 倍时，在没有母体毒性的情况下观察到额外的骨骼畸形（弯曲的前肢/后肢和肋骨/脊椎缺陷）和胎儿体重减轻（以 AUC 为基础，母体口服剂量为 75 mg/kg/天）。  

在第二项口服胚胎-胎儿发育研究中，妊娠大鼠在妊娠第 6 天至第 17 天的器官形成期间接受剂量为 1.5 和 4 mg/kg/天的乌帕替尼（瑞福）。乌帕替尼（瑞福）具有致畸作用（骨骼畸形，包括弯曲的肱骨和肩胛骨）暴露量约为 15 mg 剂量的 1.6 倍、30 mg 剂量的 0.8 倍和 MRHD 的 0.6 倍（在 AUC 基础上，母体口服剂量为 4 mg/kg/天）。在大鼠中暴露约 15 mg 剂量的 0.29 倍，30 mg 剂量的 0.15 倍，和 MRHD 的 0.11 倍（在 AUC 基础上在母体口服剂量 1.5 mg/kg/day）未观察到发育毒性。 

在一项口服胚胎-胎儿发育研究中，妊娠兔在妊娠第 7 天至第 19 天的器官形成期间接受剂量为 2.5、10 和 25 mg/kg/天的乌帕替尼（瑞福）。胚胎致死率、胎儿体重下降和心血管畸形发生率降低在暴露约 15 mg 剂量的 15 倍、30 mg 剂量的 7.6 倍和 MRHD 的 5.6 倍（在 AUC 基础上在母体口服剂量 25 mg/kg/day）时观察到母体毒性。胚胎致死率包括植入后损失增加，这是由于总吸收率和早期吸收率升高所致。在兔中暴露约 15 mg 剂量的 2.2 倍，30 mg 剂量的 1.1 倍，和 MRHD 的 0.82 倍（在 AUC 基础上母体口服剂量 10 mg/kg/day）未观察到发育毒性。 

在一项口服的产前和产后发育研究中，怀孕的雌性大鼠从妊娠第 6 天到哺乳第 20 天接受剂量为 2.5、5 和 10 mg/kg/天的乌帕替尼（瑞福）。在母亲中均未观察到母体或发育毒性或后代分别暴露于 15 mg 剂量的约 3 倍、30 mg 剂量的 1.4 倍，以及与 MRHD 大致相同的暴露（以 AUC 为基础，母体口服剂量为 10 mg/kg/天） .

总结： 由于服用乌帕替尼（瑞福）可能导致胚胎-胎儿毒性，因此在临床治疗中，要警告有生殖潜能的患者在接受治疗期间要采取有效避孕措施。