在诊断时，每位患者多发性骨髓瘤的遗传、代谢和细胞结构是复杂且不同质的；每位患者体内的体细胞突变、染色体易位、缺失和表观遗传修饰都是显而易见的，并推动克隆进化。克隆多样性在整个治疗过程中不断演变，患者携带多个亚克隆。疾病进展导致出现耐药性并最终导致复发。

复发时最佳治疗策略的选择更为复杂！因为至少有10类药物已被FDA批准用于多发性骨髓瘤，包括：烷化剂、类固醇、蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、核输出抑制剂、免疫调节药物(IMID)、单克隆抗体(mAb)、肽-药物偶联物、嵌合抗原受体(CAR) T细胞、双特异性T细胞接合器(BiTE)。除CAR-T 细胞和BiTE外，这些抗骨髓瘤药物已在双药、三药或四药方案中联合使用，并在适当时先于自体干细胞移植(ASCT)给药。

但是，对于复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的治疗，国际上目前还没有达成统一意见。虽然美国FDA已经批准了多种方案，但没有一种方案经过直接评估，而且一些临床试验招募了具有不同治疗史的不同患者群体，没有直接说服力。但是，这些研究证明了在复发时使用三联药方案优于双联药方案。

根据一项3期临床试验研究的结果，将达雷妥尤单抗(daratumumab)添加到来那度胺和地塞米松中可显著延长复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者的无进展生存期(PFS)。对于不适合自体干细胞移植(ASCT)的新诊断的多发性骨髓瘤(MM)患者，接受达雷妥尤单抗(daratumumab)、来那度胺和地塞米松治疗的患者疾病进展或死亡的风险明显低于仅接受来那度胺和地塞米松治疗的患者。虽然达雷妥尤单抗(daratumumab)、来那度胺和地塞米松三联合显示出优越的总生存期，但是该临床研究的入组患者都经过了免疫调节药物(IMID)的初始治疗。

结合单克隆抗体的方案：艾沙妥昔单抗(isatuximab)、卡非佐米(carfilzomib)和地塞米松三联，达雷妥尤单抗(daratumumab)、卡非佐米(carfilzomib) 和地塞米松三联，这两种治疗方案也证明在早期复发性疾病中改善了患者的无进展生存期。这些方案都都已用在来那度胺难治和单克隆抗体初治患者。

在复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的治疗方案中，使用单克隆抗体的推荐数据也很有限。艾沙妥昔单抗(isatuximab)可直接诱导骨髓瘤细胞凋亡，而达雷妥尤单抗(daratumumab)在不与交联剂结合的情况下不能诱导细胞死亡。艾沙妥昔单抗(isatuximab)还比达雷妥尤单抗(daratumumab)更有效地调节CD38酶活性，并且可能使达雷妥尤单抗(daratumumab)难治性患者受益，而在基于达雷妥尤单抗(daratumumab)的治疗后，埃罗妥珠单抗(elotuzumab)的疗效可能会降低。

经过多线治疗后再次复发（即晚期复发）的患者可能至少是三级难治性和五级药物暴露，因此，从临床和经验上看，无论使用何种药物，患者对下一次治疗产生反应的可能性都很低。苯达莫司汀作为单一疗法或与蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物联合使用，可以引起反应。基于塞利尼索(希维奥selinexor)的疗法有一些好处，包括：联合顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷或基于联合或不联合硼替佐米或达雷妥尤单抗在内的强化治疗方案可作为侵袭性复发下一线治疗的临时方案。

随着适合移植患者的四联疗法的出现，复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的治疗变得更加复杂。一项2期临床试验结果表明，与单独使用来那度胺、硼替佐米和地塞米松的三联疗法相比，使用达雷妥尤单抗、来那度胺、硼替佐米和地塞米松的四联疗效更深入和持久。早期使用达雷妥尤单抗将显着影响二线治疗的方法。

细胞和免疫疗法将成为复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)治疗的下一个前沿方法，原发性难治性多发性骨髓瘤患者的治疗与复发性多发性骨髓瘤患者治疗的可能需要更多的细胞免疫方法。两种B细胞成熟抗原(BCMA)导向的CAR T细胞制剂idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel已在先前接受过3线或更多线治疗的患者中显示出疗效。

特立妥单抗（Teclistamab）是一种靶向CD3阳性T细胞和BCMA阳性骨髓瘤细胞的 BiTE，现已获得FDA批准用于先前接受过3种治疗的患者。GC012F是一种自体BCMA-CD19双靶向CAR-T细胞疗法，临床试验的结果表明GC012F达到深度和持久的疗效以及良好的安全性，客观缓解率为100%，微小残留病阴性率为100%，细胞免疫疗法的广泛应用和治疗复发性骨髓瘤的未来治疗前景可能更加广阔。