本品包装内含干燥剂，请勿误食。

【成份】

本品主要成份为：枸橼酸他莫昔芬。

化学名称：(Z)-N，N- 二甲基 -2-[4-(1，2- 二苯基 -1- 丁烯基 ) 苯氧基 ] 乙胺枸橼酸盐。

化学结构式：

分子式：C26H29NO·C6H8O7

分子量：563.65

【规格】

10 mg（以他莫昔芬计算）

【适应症】

1. 复发或转移性乳腺癌。

2. 用于早期乳腺癌术后的辅助治疗。

【药理作用】

枸橼酸他莫昔芬是一种抗雌激素作用的非甾体药物。他莫昔芬的抗雌激素作用与其能与雌激素竞争结合靶组织如乳腺上的结合位点有关。他莫昔芬可抑制 7，12-二甲基苯并蒽（DMBA）诱导的大鼠乳腺癌的发生，引起 DMBA 诱导的肿瘤萎缩。在大鼠模型中，他莫昔芬通过结合雌激素受体发挥抗肿瘤作用。

在来源于人乳腺癌细胞的细胞胞浆中，他莫昔芬可与雌二醇竞争雌激素受体蛋白。

【药代动力学】

以下为在国外开展的临床药代动力学研究资料吸收和分布

单剂量口服他莫昔芬 20 mg，给药后约 5 小时达到平均血浆峰浓度 40 ng/mL（范围 35-45 ng/mL），他莫昔芬的血浆浓度呈双相性降低，终末消除半衰期约为 5-7 天。N 一去甲基他莫昔芬的平均血浆峰浓度为 15 ng/mL（范围 10-20 ng/mL）。患者每日口服两次他莫昔芬 10 mg 连续服药 3 个月，他莫昔芬的平均稳态血浆浓度为 120 ng/mL（范围 67-183 ng/mL） N 一去甲基他莫昔芬为 336 ng/mL（范围 148-654 ng/mL）。每日一次他莫昔芬 20 mg，连续 3 个月给药后，他莫昔芬和 N 一去甲基他莫昔芬的平均稳态血浆浓度分别为 122 ng/mL（范围 71-183 ng/mL）和 353 ng/mL（范围 152-706 ng/mL）。治疗开始后，约在 4 周内达到他莫昔芬的稳态血药浓度，并约在 8 周内达到 N-去甲基他莫昔芬的稳态血药浓度，表明该代谢物的半衰期约为 14 天。每日两次本品 10 mg 和每日一次本品 20 mg 的稳态交叉等效性研究中，本品 20 mg 与 10 mg 之间生物等效。本品血清白蛋白结合率高（>99%）。

代谢

他莫昔芬通过羟基化、去甲基化和结合反应代谢。产生几种与母体化合物具有相似药理活性的代谢产物，并发挥治疗作用。N 一去甲基他莫昔芬是患者血浆中发现的主要代谢物，N 一去甲基他莫昔芬的生物活性与他莫昔芬相似。4-羟基他莫昔芬和他莫昔芬的侧链伯醇衍生物已被鉴定为血浆中的次要代谢物。他莫昔芬是细胞色素 P-4503A2C9 和 2D6 的底物，也是 P-糖蛋白的抑制剂。在缺乏 CYP2D6 酶的患者中，4-羟基-N-去甲基他莫昔芬血浆浓度比正常 CYP2D6 酶活性患者低约 75%。与强效 CYP2D6 抑制剂联用可降低 4-羟基-N-去甲基他莫昔芬的循环水平。

排泄

女性受试者给予 C-他莫昔芬 20 mg 的研究表明，约 65% 给药剂量在 2 周内经体内排出，表明本品主要消除途径是经粪便排泄。该药物主要作为极性结合物被排泄，原型药物和非结合型代谢物占粪便总放射性活度的比例不到 30%。

特殊人群

年龄，性别和种族对他莫昔芬药代动力学的影响尚未确定。但在国外开展的一项临床研究中 2 至 10 岁 McCuneAlbright 综合症女童每天服用 20 mg 他莫昔芬，持续给药 12 个月，与成人相比，这些女孩出现年龄依赖性的清除减少和暴露（AUC）增加（年龄最小患者 AUC 增加高达 50%）。

肝功能降低对他莫昔芬药代动力学的影响尚未确定。

毒理研究

遗传毒性：他莫昔芬在含有药物代谢系统的经典的体内外原核或真核试验系统中未见遗传毒性。他莫昔芬引起大鼠肝组织和经培养的人淋巴细胞中的 DNA 加合物（32p-标记）的水平增高。他莫昔芬可增加人淋巴母细胞株（MCL-5）的微核水平。基于这些发现，他莫昔芬对啮齿动物细胞和人 MCL-5 细胞有遗传毒性。

生殖毒性

雌性大鼠于交配前 2 周至妊娠第 7 天给予他莫昔芬 0.04 mg/kg/d（以 mg/m²计，约为人每天最大推荐剂量的 0。01 倍）可引起雌性大鼠生育力和受孕的损伤，生育力和生育指数明显降低，胚胎全部死亡。

雌性大鼠于妊娠第 7 至 17 天给予他莫昔芬 016 mg/kg/d（以 mg/m²计约为人每天最大推荐剂量的 0.03 倍），胚胎死亡率增加。兔给予 ≥ 0.125 mg/kg/d（以 mg/ ㎡ 计，约为人每天最大推荐剂量的 0.05 倍），可引起吸收胎、早产、胚胎死亡。大鼠、兔均未见致畸性改变。

生殖研究中，大鼠给予相当于或低于人用剂量的他莫昔芬，出现可逆的非致畸性的骨骼发育改变。在大鼠生育力和兔致畸性研究中，相当于或低于人用剂量的他莫昔芬引起胚胎着床率降低，胚胎死亡率升高，宫内发育迟缓，以及一些大鼠幼仔的学习行为低于历史数据。狨猴于器官形成期或妊娠后期给予他莫昔芬 10 mg/kg/d（以 mg/ ㎡ 计，约为人每天最大推荐剂量的 2 倍），终止妊娠（该剂量引起一些动物停止妊娠）或继续妊娠的动物均未见致畸性改变。

在啮齿动物模型中，他莫昔芬（以 mg/ ㎡ 计，约为人每天最大推荐剂量的 0.002-2.4 倍）引起两种性别动物的胚胎生殖系统发育出现改变（该变化与雌二醇、乙炔雌二醇、乙烯雌酚引起的改变相似）， 虽然尚不知这些改变与临床的相关性。"0 但其中一些改变，特别是阴道腺病，与年轻妇女暴露于乙烯雌酚出现的改变相似，这种改变引起阴道或子宫颈出现进行性透!细胞腺癌的风险为 1/1000

尚无相关数据显示他莫昔芬可通过人乳汁分泌，即使可通过乳汁分涉尚无数据显示乳汁中的他莫昔芬对哺乳期的婴儿或动物有影响。小鼠或鼠的新生幼仔通过母体(非乳汁途径)直接暴露于他莫昔芬时可见：

1）性啮齿动物的生殖系统损伤（与人子宫暴露于乙烯雌酚产生的损伤相似）；

2）雄性啮齿动物的生殖系统功能缺陷，如睾丸萎缩和精子生成障碍。

致癌性：经典的致癌性研究中，大鼠连续 2 年经口给予他莫昔芬 5、20、35 mg/kg/d(以 mg/ ㎡ 计，约为人每天最大推荐剂量的 1、3、7 倍）所有剂量组可见肝细胞癌明显增加，20、35 mg/kg/d 两组的该肿瘤发生率（69%）明显高于 5 mg/kg/d 组（14%）。在一个独立的研究中，大鼠给予他莫昔芬 45 mg/kg/d（以 mg/ ㎡ 计，约为人每天最大推荐剂量的 9 倍），在 3-6 个月时可见肝细胞肿瘤。

在两个独立的小鼠研究中，小鼠连续 13 到 15 个月给予他莫昔芬的反式外消旋体 520.50 mg/kg/d（以 mg/m ㎡ 计，约为人每天推荐剂量的 0.52、5 倍），可见卵巢颗粒细胞瘤和睾丸间质细胞瘤。

【化学成份】

化学名称：（Z）－N，N-二甲基-2－[4－（1，2－二苯基－1－丁烯基）]苯氧基-乙胺枸橼酸盐。

分子式：C26H29NO·C6H8O7

分子量：563.65

【上市许可持有人】

四川海汇药业有限公司

【生产企业】

扬子江药业集团有限公司

信息来源：丁香园用药助手