艾伏尼布（商品名拓舒沃® ），是中国首个获批的 [4]针对异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变癌症的强效口服靶向抑制剂 。最初由Agios Pharmaceuticals公司开发，2018年基石药业与Agios达成在大中华区开发及商业化的独家协议，并于2020年将其临床开发和商业化授权区域从大中华区扩展至新加坡。 2022年2月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准同类首创药物艾伏尼布的新药上市申请。该药是中国首个获批的IDH1抑制剂，用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者。
【性状】
艾伏尼布为蓝色椭圆形片，一面凹印有“IVO”字样，另一面凹印有“250”字样。
【适应症】
本品适用于采用经充分验证的检测方法诊断为携带易感异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的复发性或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。
艾伏尼布已获美国FDA批准三个适应症：
①、用于单药治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病患者；
②、与阿扎胞苷联合用于新诊断的具有易感 IDH1 突变的急性髓性白血病，该突变是通过 FDA 批准的测试在 75 岁或以上的成年人中检测到的，或者有合并症排除使用强化诱导化疗的患者 ；
③、用于既往接受过治疗的携带经FDA获批检测法检出的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者。
【规格】
片剂：0.25g
【临床试验】
本品的疗效评估是基于一项开放性、单臂、多中心临床试验（研究AG120-C-001，NCT02074839）中174例携带IDH1突变的成人复发性或难治性AML患者的数据。采用当地或中心检测确定IDH1突变，并使用Abbott RealTimeTM IDH1检测进行回顾性确认，该检测经FDA批准用于选择AML患者接受本品治疗。本品是以每日500mg的起始剂量口服给药，直到疾病进展、出现不可接受的毒性或进行造血干细胞移植。21/174例（12%）患者在本品治疗后接受干细胞移植。
疗效的确定基于完全缓解（CR）+伴有部分血液学恢复的完全缓解（CRh）的比率、CR+CRh持续时间和从输血依赖型转换成非输血依赖型的比率。中位随访时间为8.3个月（范围，0.2-39.5个月），中位治疗持续时间为4.1个月（范围，0.1-39.5个月）。
对达到CR或CRh的患者，其达到CR或CRh的中位时间为2个月（范围，0.9-5.6个月）。在最佳缓解达到CR或CRh的57例患者中，所有患者均在开始本品治疗后的6个月内达到首次的CR或CRh应答。
在基线时红细胞（RBC）和/或血小板输注依赖的110例患者中，41例患者（37.3%）在基线后任意连续的56天转变并保持非输血依赖。在基线时RBC和血小板输注不依赖的64例患者中，38例患者（59.4%）在基线后的任意连续56天期间保持非输血依赖。
本品基于境外一项单臂临床试验的缓解率以及中国受试者药代动力学数据获得附条件批准上市，治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。
【药理毒理】
药理作用
艾伏尼布是一种靶向异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的小分子抑制剂。在AML患者中，导致白血病细胞中2-羟戊二酸（2-HG）水平升高的突变被定义为易感IDH1突变，并可以通过以下方式预测疗效：1）在艾伏尼布推荐剂量下发生的具有临床意义的缓解，和/或2）根据经过验证的方法，艾伏尼布在推荐剂量下的可耐受浓度下，对IDH1突变的酶活性具有抑制作用。在AML患者中这些最常见的突变为R132H和R132C亚型。
体外研究显示，艾伏尼布对IDH1 R132突变的选择性抑制浓度远低于野生型IDH1。艾伏尼布对IDH1突变酶的抑制作用可导致2-HG水平降低，在体外和体内IDH1突变AML小鼠异种移植瘤模型中可诱导髓样分化。在IDH1突变AML患者的血液样本中，艾伏尼布可降低离体样本中2-HG水平，降低原始细胞计数，并增加成熟髓细胞的百分比。
在来源于患者的IDH1 R132C突变肝脏内胆管癌小鼠异种移植瘤模型中，艾伏尼布可降低2-HG水平。
【药代动力学】
艾伏尼布片 500 mg单次或每日给药后（稳态时）药代动力学参数见下，除非另有说明。单次给药后平均血浆峰浓度（Cmax）为4,503 ng/mL[变异系数（CV）：38%]，稳态浓度为6,551 ng/mL（CV：44%）。稳态药时曲线下面积（AUC）为117,348 ng·hr/mL（CV：50%）。当每日剂量从200 mg增加至1200 mg（获批推荐剂量的0.4-2.4倍）时，AUC和Cmax的增加幅度低于剂量增加倍数。1个月内AUC的蓄积比约为1.9，Cmax蓄积比为1.5。14天内达到稳态血浆浓度。
吸收
达到Cmax的中位时间约为3小时。
食物影响
健康受试者单次口服后，高脂肪餐（大约900-1,000卡路里，500-600卡路里脂肪、250卡路里碳水化合物和150卡路里蛋白质）使Cmax增大98%（90% CI：79%，119%），AUCinf增大约25%。
分布
本品达稳态时，平均表观分布容积为234 L（CV：47%）。艾伏尼布的体外蛋白结合率，介于92%和96%之间。
消除
本品终末期消除半衰期为93小时（CV：67%），表观清除率（CL/F）为4.3 L/h（CV：50%）。
代谢
原型药是血浆中总放射性的主要成分（>92%）。主要由CYP3A4代谢，次要代谢途径包括N-脱烷基和水解等。
排泄
健康受试者单次口服放射标记艾伏尼布片后，77%从粪便中消除（67%为原型），17%从尿液中消除（10%为原型）。
特殊人群
年龄（18岁-89岁）、性别、种族（白种人、亚洲人、黑人或非裔美国人）、体重（38-150 kg）、ECOG体能状态、轻度或中度肾损伤（eGFR ≥30 mL/min/1.73m2，MDRD）或轻度肝损伤（总胆红素≤正常值上限[ULN]，天冬氨酸氨基转移酶[AST]>ULN或总胆红素为1.0-1.5倍ULN以及任何的AST），预期不会对艾伏尼布片药代动力学特征产生具有临床意义的影响。
重度肾损伤（eGFR<30 mL/min/1.73m2，MDRD）、需透析肾损伤患者体内的艾伏尼布药代动力学特征尚不明确。
肝功能损害患者
服用500 mg艾伏尼布片单次剂量后，与肝功能正常的受试者相比，轻度肝功能损害（Child-Pugh A）受试者的艾伏尼布全身暴露量（AUC0-INF）的几何均值比（90%置信区间）为0.85（0.62，1.15），中度肝功能损害受试者（Child-Pugh B）中为0.71（0.48，1.05）。艾伏尼布在重度肝功能损害（Child-Pugh C，总胆红素大于3.0倍ULN，以及AST的任何值）患者中的药代动力学尚不明确。
【贮藏】
密封，不超过25℃保存。
【包装】
高密度聚乙烯瓶，聚丙烯瓶盖包装，并加聚乙烯管装药用干燥剂。60片/瓶。
【有效期】
60个月
【批准文号】
国药准字HJ20220002
信息来源：百度百科