特罗凯（盐酸厄洛替尼片），适应症为厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。两项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验中，结果显示厄洛替尼联合含铂化疗方案（卡铂+紫杉醇；或者吉西他滨+顺铂）作为局部晚期或转移的NSCLC 患者一线治疗，相对单用含铂化疗未增加临床获益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。厄洛替尼单药可用于经4 个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。该适应症是基于一项随机、双盲、安慰剂对照研究（BO18192）结果[见【临床试验】]。目前尚未获得比较一线化疗后未进展和进展后使用厄洛替尼治疗的临床研究数据。本品用于EGFR 突变人群一线治疗的临床研究正在进行中。建议经治医生根据本品和同类药物研究进展以及患者自身状况综合考虑适宜的治疗选择。 

【成份】

本品主要成份为盐酸厄洛替尼

【性状】

100mg 片剂：圆形、双凸、白色包衣片，一面印有灰色“Tarceva”、“100”和特罗凯标识，另一面空白。

150mg 片剂：圆形、双凸、白色包衣片，一面印有棕色“Tarceva”、“150”和特罗凯标识，另一面空白。

【适应症】

厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。

两项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验中，结果显示厄洛替尼联合含铂化疗方案（卡铂+紫杉醇；或者吉西他滨+顺铂）作为局部晚期或转移的NSCLC 患者一线治疗，相对单用含铂化疗未增加临床获益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。

厄洛替尼单药可用于经4 个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。该适应症是基于一项随机、双盲、安慰剂对照研究（BO18192）结果[见【临床试验】]。目前尚未获得比较一线化疗后未进展和进展后使用厄洛替尼治疗的临床研究数据。

本品用于EGFR 突变人群一线治疗的临床研究正在进行中。建议经治医生根据本品和同类药物研究进展以及患者自身状况综合考虑适宜的治疗选择。

【规格】

（1）100 毫克

（2）150 毫克

（3）150毫克

【警告】

肺毒性

因 NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。在随机单药治疗NSCLC 试验中（参见【临床试验】），维持治疗研究中间质性肺病样事件在厄洛替尼组和安慰剂组的发生率分别为0.7%和0%，二/三线治疗研究中间质性肺病样事件的发生率（0.8%）在厄洛替尼组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中－联合吉西他滨（参见【临床试验】），间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼＋吉西他滨组为2.5%，在安慰剂＋吉西他滨组为0.4%。

所有试验中（包括无对照组试验和联合化疗的试验）共32000 例接受厄洛替尼治疗患者总的间质性肺病样事件发生率约为1.1%。

怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺浸润和牙槽炎。症状在服用厄洛替尼后5 天至9 个月（中位时间39 天）出现。大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。

一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。一旦确诊是ILD（间质性肺病），则应停止厄洛替尼治疗，必要时给予适当的治疗（参见【不良反应】和【用法用量】）

腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰

接受厄洛替尼治疗的患者可能发生腹泻，中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要减量。对严重或持续的脱水相关腹泻、恶心、厌食或者呕吐，患者需停药并对脱水采取适当的治疗措施（见【不良反应】）。接受厄洛替尼治疗的患者有肝肾综合症、急性肾衰（包括死亡）和肾功能不全报告。有些由基线肝损伤引起，有些与腹泻、呕吐和/或厌食症引起的脱水或联合化疗有关。罕有伴随低钾血症和肾衰竭（包括致命）的严重脱水发生，主要是在接受同步化疗的患者中。

对发生严重性腹泻或持续性腹泻、甚至脱水的患者，特别是存在高危险因素的患者群（例如接受同步化疗、有其它症状或疾病、或有包括年龄偏大等其它基础因素的患者群），应中断厄洛替尼治疗，并采取适当措施对患者进行静脉补液。对脱水患者应在补液的同时进行肾功能及血电解质包括血钾的监测，建议定期监测有脱水风险患者的肾功能和血清电解质（见【不良反应】）。

心肌梗塞/心肌缺血

在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6 例患者（发生率2.3%）发生心肌梗塞/心肌缺血，其中1 例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3 例患者发生心肌梗塞（发生率1.2%），其中1 例由于心肌梗塞死亡。

脑血管意外

在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6 例患者（发生率2.3%）发生脑血管意外，其中出血1 次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。

血小板减少引起的微血管溶血性贫血

在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中2 例患者（发生率0.8%）发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。

肝炎、肝衰竭

厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。混杂因素包括既往肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此，这类患者应定期进行肝功能检查。出现严重肝功能异常者应停止服用厄洛替尼。在检查发现肝功能异常持续加重时，应考虑中断和/或降低剂量同时增加肝功能检查监测频率。治疗前检查正常的情况下，如果总胆红素]3 x ULN 和/或转氨酶]5x ULN ，则应中断或停止使用厄洛替尼（参见【不良反应】和【用法用量】）。

肝功能异常和肝损伤患者

离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴露量增加（参见【药代动力学】特殊人群-肝脏功能异常患者和【用法用量】剂量调整）。

在中度肝损伤(Child-Pugh B)患者（与显著肝肿瘤负荷有关）的药代动力学研究中，15例患者中有10 例在治疗期间或厄洛替尼末次给药30 天内死亡。1 例患者死于肝肾综合征，1 例患者死于快速进展的肝功能衰竭，其余8 例死于进展性疾病。10 例死亡患者中有8 例基线总胆红素] 3 x ULN，这表明患有重度肝损伤，因此总胆红素] 3 x ULN 的患者应慎用厄洛替尼。在厄洛替尼治疗期间应对肝损伤（总胆红素] ULN 或Child-Pugh A, B 和C）患者进行密切监测。治疗前检查异常的情况下，若肝功能出现重度变化，总胆红素翻倍和/或转氨酶升高三倍，则应中断或停止使用厄洛替尼。（参见【用法用量】）

胃肠道穿孔

接受厄洛替尼治疗的患者出现胃肠道穿孔的风险增加，但不常见（部分病例发生致命的后果）。同时合并使用抗血管生成药、皮质激素类药物、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、和/或紫杉类药物为基础的化疗，或者既往有消化性溃疡或憩室疾病病史的患者风险更高。出现胃肠道穿孔的患者应永久停用厄洛替尼（见【不良反应】）。

大疱性或剥脱性皮肤改变

有报道大疱性，水泡性和剥脱性皮肤症状,包括非常罕见的Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症, 有些情况下是致命的（见【不良反应】）。如患者出现严重的大疱性，水泡性和剥脱性皮肤症状，应中断或停用厄洛替尼。

眼部疾病

使用厄洛替尼治疗有非常罕见的角膜穿孔或角膜溃疡的报道。还观察到的其他眼部异常包括异常睫毛生长、干燥性角膜结膜炎或疱疹性角膜炎，这些也是发生角膜穿孔/溃疡的危险因子。如患者出现急性眼科异常或加重例如眼睛疼痛，应中断或停用厄洛替尼（见【不良反应】）。

相互作用

厄洛替尼可能存在有临床意义的药物-药物相互作用（见【药物相互作用】）。

国际标准化比值升高和出血可能

在接受本品治疗的患者中有报道表明，与香豆素类抗凝药包括华法林的相互作用导致国际标准化比值（INR）升高和出血事件增加，部分病例产生致命后果。应对使用香豆素类抗凝药的患者的凝血时间和INR 变化进行定期监测。

该片剂中含有乳糖，因此患有罕见遗传病半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应使用本品。

对驾驶和机械操作能力的影响

尚未进行本品对驾驶和机械操作能力影响的研究，但厄洛替尼对精神能力无影响。

【药物相互作用】

仅在成人中进行了相互作用研究。

体外研究发现，厄洛替尼是CYP1A1 的强效抑制剂、CYP3A4 和CYP2C8 的中度抑制剂、UGT1A1 诱导的葡萄苷酸化的强抑制剂。

由于CYP1A1 在人体组织中的表达十分有限，无从获得CYP 1Al 强抑制剂的生理学相关性。

对葡萄苷酸化的抑制作用可能会导致与一些仅能通过该途径清除的UGT1Al 底物类药物发生相互作用。对于UGT1A1 表达水平较低或患有遗传葡萄苷酸化疾病（如Gilbert 疾病）的患者，其血清胆红素浓度可能升高，必须慎用。

厄洛替尼经肝脏代谢，主要通过CYP3A4，少量通过CYP1A2 和肺同工酶CYP1A1。任何通过这些酶代谢的药物或者酶的抑制剂或诱导剂均有可能与厄洛替尼发生相互作用。

CYP3A4 强抑制剂可以降低厄洛替尼代谢，使其血药浓度升高。与单独使用厄洛替尼相比，酮康唑（200mg 每天2 次服用5 天）通过抑制CYP3A4 代谢活性导致厄洛替尼的AUC增加（平均AUC 增加86%]），Cmax 增加69%。厄洛替尼与CYP3A4 和CYP1A2 抑制剂环丙沙星合用时，厄洛替尼的AUC 及Cmax 分别增加39%和17%，活性代谢产物的AUC 和Cmax 分别约增加了60%和48%，目前还未明确该暴露增加的临床相关性。厄洛替尼慎与环丙沙星或强效CYP1A2 抑制剂（如氟伏沙明）联用。因此，厄洛替尼与CYP3A4 强抑制剂或结合的CYP3A4 /CYP1A2 抑制剂合用时应注意，一旦发现毒性作用，应当降低厄洛替尼剂量。

CYP3A4 强诱导剂可提高厄洛替尼的代谢，显著降低厄洛替尼的血药浓度。与单独使用厄洛替尼相比，给予150mg 厄洛替尼后，利福平（600mg 每天1 次服用7 天）通过诱导CYP3A4代谢活性导致厄洛替尼的平均AUC 降低69%。

若治疗前已使用或治疗中并用利福平，单剂给药450 mg 后厄洛替尼的平均AUC 是未经利福平治疗时单剂给药150 mg 厄洛替尼后的57.5%。如可能，应选择其他不具强CYP3A4诱导性的药物治疗。对于需要采用厄洛替尼 + 强CYP3A4 诱导剂（如利福平）治疗的患者，应在密切监控药物安全性情况下（见【注意事项】）考虑将剂量增至300 mg，如能良好耐受2 周以上，可考虑将剂量进一步增至450 mg，同时密切监控药物安全性。此条件下未对更高的剂量进行研究。在与其它诱导剂，如苯妥英、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草（St. JohnsWort)合用时，暴露量可能也会降低，厄洛替尼与这些活性药物合用时应特别小心。可能的情况下，可以考虑使用其它无强效CYP3A4 诱导活性的治疗药物。

厄洛替尼预治疗或合用对典型的CYP3A4 底物咪达唑仑和红霉素的清除率没有影响。因此，与其他CYP3A4 底物清除间的显著相互作用也不可能发生。咪达唑仑口服利用度似乎降低了24%，但这并非CYP3A4 活性的影响所致。在另一项临床试验中，厄洛替尼与CYP3A4/2C8 底物紫杉醇合用，对其药代动力学无影响。因此与其它CYP3A4 底物的清除可能也无显著相互作用。

厄洛替尼的溶解度与pH 值相关。pH 值升高时，厄洛替尼的溶解度降低。改变上消化道pH 值的药物可能会改变厄洛替尼的溶解度，进而影响其生物利用度。厄洛替尼与质子泵抑制剂奥美拉唑合用，厄洛替尼的AUC 和Cmax 分别降低了46%和61%。Tmax 或半衰期无变化。厄洛替尼与300mg H2 受体阻断药雷尼替丁合用时，厄洛替尼的AUC 和Cmax 分别降低33%和54%。因此，可能的情况下应当避免厄洛替尼与减少胃酸产生的药物合用。在与这些药物合用时增加厄洛替尼的剂量不太可能补偿暴露量的减少。然而，厄洛替尼与雷尼替丁间隔给药时（雷尼替丁150mg 每日两次，给药前2 小时或给药后10 小时给予厄洛替尼），厄洛替尼的AUC 和Cmax 分别只减少15%和17%。如果患者需要接受此类药物治疗，H2 受体阻断药如雷尼替丁应当考虑并采取间隔给药。须在H2 受体阻断药给药前2 小时或给药后10小时给予厄洛替尼。

厄洛替尼为P-糖蛋白活性底物转运体的底物，与Pgp 抑制剂（如环孢菌素和维拉帕米）合用可能会改变厄洛替尼的分布和/或消除，目前尚不清楚该相互作用结果对毒性（如CNS）的影响，所以在此情况下应慎用。

厄洛替尼会增加铂浓度。在一项临床研究中，厄洛替尼与卡铂和紫杉醇合并用药使总铂AUC0-48 增加了10.6%。虽然该差异具有统计学显著意义，但认为该差异程度不具有临床相关性。在临床实践中，可能还存在一些其它导致卡铂暴露量增加的共同因素，如肾损伤。卡铂和紫杉醇对厄洛替尼的药代动力学无显著影响。

卡培他滨可能会增加厄洛替尼的浓度。厄洛替尼与卡培他滨合用时，与另外一项厄洛替尼单药研究中的数据相比，厄洛替尼AUC 出现统计学显著增加，Cmax 值也出现临界意义的增加。厄洛替尼对卡培他滨的药代动力学无显著影响。

本品与他汀类药物合用可能增加他汀类药物引起的肌病包括罕见的横纹肌溶解症的发生率。

已知吸烟会诱导CYP1A1 和CYP1A2，导致厄洛替尼暴露量减少50-60%，建议吸烟者戒烟（见【用法用量】和【药代动力学】特殊人群）。

【药物过量】

健康受试者中单次口服剂量1000mg和癌症患者单次口服1600mg能够耐受。健康受试者每天两次200mg剂量仅数天的耐受性很差。根据这些试验的资料，超过每天150mg的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良事件（如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高，见【用法用量】）。怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗。

【临床试验】

NSCLC维持研究

一项随机、双盲、安慰剂对照研究（BO18192）评价了厄洛替尼用于维持治疗的有效性和安全性，本研究在26 个国家开展，共入组889 例接受一线含铂化疗后未发生疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC 患者，按1:1 随机分组至每日一次厄洛替尼150 mg 组或安慰剂组（厄洛替尼组438 例，安慰剂组451 例），用药直至疾病进展。研究主要目的是确定所有患者或EGFR 免疫组化（IHC）阳性肿瘤患者接受标准含铂化疗后再给予厄洛替尼治疗时，与安慰剂相比无进展生存期（PFS）是否有所改善。

两治疗组的人口学特征相似（表5）。

表5：人口学特征与疾病特征：

- ITT人群结果：

所有患者(n=889)的主要PFS分析显示，厄洛替尼组相对安慰剂组的PFS风险比为0.71(95% CI, 0.62-0.82；p[O.000l)，厄洛替尼组的平均PFS为22.4周，安慰剂组为16.0周。该PFS结果得到了独立阅片的确证。厄洛替尼组的生活质量数据与安慰剂组相比未显示不利影响。

在EGFR IHC阳性的患者人群中(n=621)，PFS风险比为0.69（95% CI, 0.58-0.82；p [0.0001），厄洛替尼组的平均PFS为22.8周(范围0.1-78.9周)，而安慰剂组为16.2周（范围0.1-88.1）。厄洛替尼与安慰剂组的6个月无进展生存率分别为27%和16%。

次要终点总生存期（OS）的风险比为0.81 (95% CI, 0.70-0.95；p=O.0O88)，厄洛替尼组中位总生存期为12.0个月，而安慰剂组为11.0个月。图1为总生存期的Kaplan Meier曲线。

EGFR活化突变患者的获益最大(n =49, PFS HR=0. 10, 95 % CI, 0.04-0.25；p[O.0001)。在EGFR野生型患者中，PFS HR为0.78 (95% CI, 0.63-0.96；p=O.Ol85) ，OS HR为0.77 (95%CI, 0.61-0.97；p=O.O243)。

腺癌和鳞癌患者的OS风险比分别为0.77 (95% CI: 0.61, 0.97)，0.86 (95% CI: 0.68, 1.10)。

图1 总生存期的Kaplan Meier曲线（ITT人群）

注释：HR是根据单变量Cox回归模型而得的。

- 化疗后疾病稳定患者：

病情稳定患者(SD) (n=487)的PFS HR为0.68 (95% CI, 0.56-0.83；p[O.0001；厄洛替尼组中位值为12.1周，安慰剂组为11.3周），OS HR为0.72 (95% CI, 0.59-0.89；p =0.0019；厄洛替尼组中位OS为11.9个月，安慰剂组为9.6个月)。

在接受厄洛替尼治疗疾病稳定的患者中，不同亚组总生存期的探索性分析显示鳞状细胞癌(HR 0.67, 95% CI, 0.48-0.92)与非鳞状细胞癌(HR 0.76, 95% CI 0.59- 1.00)患者之间、EGFR活化突变(HR0.48, 95% 0.14-1.62)与无EGFR活化突变 (HR 0.65, 95% CI 0.48-0.87)患者之间不存在实质差异。

- SATURN研究中进展患者的后续治疗

在SATURN 研究的ITT（意向治疗）人群中，安慰剂组有72%的患者接受了后续治疗，包括手术、放疗、全身治疗等。在66%的接受全身治疗的安慰剂组患者中，28%的患者接受了多西他赛治疗，17%的患者接受了培美曲塞治疗，15%的患者接受了厄洛替尼治疗（详见表6）。

表6 后续治疗（ITT）

*至少接受一次后续全身治疗药物的患者百分比

**患者可以接受一次以上的后续治疗

目前尚缺乏对一线治疗后无进展人群接受厄洛替尼和进展后再接受厄洛替尼的治疗效果进行比较的随机对照的临床试验数据。在SATURN研究的ITT人群中，共有67例的安慰剂组患者接受厄洛替尼作为二线或二线以上治疗方案。然而，由于仅有那些预后相对较好的患者才有足够长的生存期并能够接受后续治疗，并且接受二线治疗的患者群体中已排除了体力状况欠佳不能耐受治疗或已早期死亡的患者，因此接受治疗的患者群体差异使SATURN研究中比较438例接受厄洛替尼维持治疗患者与67例接受厄洛替尼二线治疗患者的生存期意义有限。因而SATURN的研究设计无法证实在一线化疗后无进展人群立即使用厄洛替尼维持治疗和化疗后待出现疾病进展再使用厄洛替尼二线治疗两种模式之间的差异。

目前罗氏公司正在计划一项比较厄洛替尼用作一线维持治疗及二线治疗的疗效差异的临床研究。

厄洛替尼单药治疗非小细胞肺癌

在既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者中，进行了随机双盲安慰剂对照的试验，评价厄洛替尼单药治疗的有效性和安全性，731例患者按2：1的比例随机接受每日一次厄洛替尼150mg或安慰剂治疗（厄洛替尼组488例，安慰剂组243例），直至疾病进展或有不能接受的毒性反应。试验的疗效指标包括总生存期、客观缓解率和无疾病进展时间（PFS）。也评价缓解持续时间。主要疗效指标是生存期。试验在17个国家开展。大约1/2患者（326例）有EGFR表达情况资料。

表7总结了试验人群的一般情况和疾病特点。两个治疗组患者的一般情况是很均衡的。大约2/3患者为男性。大约1/4患者基线ECOG体能评分（PS）为2分，9%基线ECOG PS为3分。50%患者既往仅接受过一个化疗方案。大约3/4患者有吸烟史。

表7：一般情况和疾病特点

*基线时的分层因素；分布上与随机化时报告的值稍有差异。

试验结果见表8。

表8：疗效结果

(1)以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的COX回归模型分析。

（2）以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验。

（3）双侧Fisher's精确检验。

在有治疗意向人群中进行生存期分析。图1显示了总生存期的Kaplan-Meier曲线。主要疗效指标生存期和PFS分析是以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验。

图2：治疗组患者总生存期的Kaplan-Meier曲线

注意：HR是从以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的COX回归模型分析中得出。P值是从以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验中得出。

在探索性单变量分析中研究了一系列亚组患者。图2显示了分析结果。大多数亚组患者中厄洛替尼治疗的生存期相似。但在两个亚组中疗效更明显：肿瘤EGFR阳性的患者（HR=0.68）和不吸烟患者（HR=0.42）。下面进一步讨论这些亚组情况。

图3：根据治疗前特点所分各亚组患者的生存相对风险比（厄洛替尼比安慰剂）

注意：显示了服用厄洛替尼患者与服用安慰剂患者相比每个亚组的单变量死亡HR，HR的95%可信区间（CI）和样本量（N）大小。水平线上的垂直标记代表HR，水平线的长短表示95%CI。垂直标记的竖线的左侧代表HR小于1.00，表示这个亚组患者厄洛替尼治疗组与安慰剂组相比生存期要长。

厄洛替尼单药治疗NSCLC的疗效与EGFR蛋白表达情况（免疫组化方法测定）的关系

EGFR表达情况与治疗效果关系的分析是有局限性的，因为仅有326例（45%）患者的EGFR表达情况。对在试验入组前有组织标本的患者的EGFR表达情况进行了测定。尽管如此，检测了EGFR表达情况患者的生存期以及厄洛替尼单药治疗的疗效与整体试验人群中的结果几乎完全一致，提示EGFR检测人群是具有代表性的样本。EGFR表达情况阳性定义为至少10%的细胞EGFR染色，而EGFR pharmDxTM试剂盒说明中特定的阳性值为1%。pharmDx试剂盒用于非小细胞肺癌尚未经过验证。

厄洛替尼单药治疗能延长EGFR阳性亚组患者的生存期（N=185，HR=0.68，95%CI=0.49-0.94）(图4)，延长未测定EGFR亚组患者的生存期（N=405，HR=0.77，95%CI=0.61-0.98）(图6)，但对EGFR阴性亚组患者的生存期无影响（N=141，HR=0.93，95%CI=0.63-1.36）(图5)。但是EGFR阳性、阴性和未测定亚组的可信区间很宽并互相重叠，所以不能排除厄洛替尼对EGFR阴性的NSCLC患者也可延长生存期。

对不吸烟亚组患者，EGFR状况也可预测厄洛替尼的生存获益。厄洛替尼对不吸烟且EGFR阳性的患者延长生存期作用更显著（N=41，HR=0.28，95%CI=0.13-0.61）。不吸烟且EGFR阴性的患者太少，尚不能得出结论。

所有EGFR亚组肿瘤的缓解率：EGFR阳性组为11.3%，EGFR未测定组为9.5%，EGFR阴性组为3.8%。无进展生存期在EGFR阳性亚组患者延长（HR=0.49，95%CI=0.35-0.68），在未测定EGFR亚组患者也延长（HR=0.60，95%CI=0.47-0.75），在EGFR阴性亚组患者不确定（HR=0.80，95%CI=0.55-1.16）。

图4：EGFR阳性患者的生存期

图5：EGFR阴性患者的生存期

图6：未测定EGFR的患者的生存期

一项厄洛替尼单药用于至少一个化疗方案治疗失败的局部晚期或转移性NSCLC的开放性、单组、非对照大样本国际多中心临床研究（TRUST 研究）中，患者接受厄洛替尼150mg每日一次口服的治疗，直到疾病进展或不能耐受毒副反应，评价疗效和安全性。数据截至2009 年2 月24 日，对全球共6586 例患者进行了数据分析，其中包括519 例中国患者。

根据患者基线特征分布数据，中国患者同全球患者相比，患者年龄、性别、ECOG 体力状态、肿瘤分期等分布基本一致。在中国患者中，非吸烟患者和腺癌患者的比例略高，这和东西方非小细胞肺癌的流行病学分布特征一致。中国患者中，除1 名患者以外，全部为二/三线治疗，而在全球患者中有13%是作为一线治疗。

本次分析中中国患者与全球所有患者的基线特征详见表9。

表9 TRUST患者基线特征：中国患者和全球患者

在有缓解率数据的全球患者中，接受厄洛替尼治疗的缓解率为13%，疾病控制率为69%，中位疾病进展时间为3.25 月，中位生存期8.15 月。在接受厄洛替尼二线治疗的患者中，缓解率为12%，疾病控制率为68%，中位无进展生存期为3.15 月，中位生存期8.87 月，和接受厄洛替尼三线治疗的患者相似（分别为9%，67%，3.18 月和7.29 月）。

中国患者的治疗结果分析显示，中国患者接受厄洛替尼治疗的缓解率达26.6%，疾病稳定率达54.7%，疾病控制率达81.3%，患者的中位无进展生存期达到6.44 个月，中位生存期达15.37 个月，均明显优于在西方患者中观察到的疗效。

表10 TRUST研究主要疗效结果：中国患者和全球患者

厄洛替尼联合化疗治疗NSCLC

两个多中心安慰剂对照随机试验包括了1000多例局部晚期或转移性NSCLC一线治疗的患者，结果显示与铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇，厄洛替尼，N=526；吉西他滨+顺铂，厄洛替尼，N=580）同时服用厄洛替尼无临床受益。

特殊人群

性别

NSCLC 维持治疗

维持治疗随机对照试验的所有患者中，男性占73%，女性占27%。不同性别患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异[男性OS HR = 0.88 (95% CI: 0.74 - 1.05)，女性OSHR = 0.64 (95% CI: 0.46 - 0.91)]。

NSCLC 二/三线治疗

二/三线NSCLC 随机对照试验的所有患者中，男性占65%，女性占35%。不同性别患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异[男性OS HR = 0.76 (95% CI: 0.6 - 0.9)，女性OS HR = 0.80 (95% CI: 0.6 - 1.1)]。

种族

NSCLC 维持治疗

维持治疗随机对照试验的所有患者中，约84%为高加索人，15%为亚洲人。不同种族患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异[高加索人OS HR = 0.86 (95% CI: 0.73 - 1.01)，亚洲人OS HR = 0.66 (95% CI: 0.42 - 1.05)]。

NSCLC 二线/三线治疗

二/三线NSCLC 随机对照试验的所有患者中，约78%为高加索人，13%为亚洲人。不同种族患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异[高加索人OS HR = 0.79 (95% CI: 0.6 -1.0)，亚洲人OS HR = 0.61 (95% CI: 0.4 - 1.0)]。

【药理毒理】

药理作用：

厄洛替尼是表皮生长因子受体（EGFR）/人表皮生长因子受体I（也称为HER1）的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼可有效抑制细胞内的EGFR 磷酸化，EGFR 通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。在非临床试验模型中，EFGF 磷酸化的抑制可引起细胞生长停滞和/或细胞死亡。

毒理研究：

慢性毒性实验研究显示，至少在一种动物种属中出现了角膜病变（萎缩，溃疡），皮肤病变（滤泡变性、炎症、红肿和脱毛），卵巢萎缩，肝组织坏死，肾乳头坏死和肾小管扩张，和胃肠道反应（延迟胃排空和腹泻）。红细胞参数下降，白细胞参数（主要为嗜中性粒细胞）增加。出现了用药相关的ALT、AST 和胆红素升高。上述反应均发生在临床的药物暴露水平之下。

厄洛替尼在UV 照射下有轻微光毒性。在一系列体外实验（细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变）和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。

根据厄洛替尼的作用模式认为它具有潜在的致癌性。在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。在遗传毒性研究中，厄洛替尼既无遗传毒性，也无致畸变作用。已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6 个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变。

生殖毒性试验结果显示出现了生殖发育毒性（如大鼠的胚胎毒性、胚胎再吸收和家兔的胎仔毒性；大鼠胎仔生长减缓和存活下降），但未见致畸性和对生育力有影响。这些反应均发生在临床治疗的有关浓度。

当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（每日150mg 的AUC）3 倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（根据AUC）时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/m2/d 到60mg/m2/d 的厄洛替尼（根据mg/m2 计算相当于临床剂量的0.3-0.7 倍）可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。

【药代动力学】

尚缺乏在中国人中进行药代动力学研究的数据。以下资料来自国外临床研究。

吸收和分布

厄洛替尼口服150mg 剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为60%，用药后4 小时达到血浆峰浓度。食物可显著提高生物利用度，达到几乎100%。吸收后大约93%厄洛替尼与白蛋白和α1 酸性糖蛋白（AAG）结合。厄洛替尼的表观分布容积为232 升。一项研究考察了厄洛替尼在人体肿瘤组织中的分布情况，4 名患者（3 例NSCLC, 1 例喉癌）接受厄洛替尼150 mg 每天一次口服，在治疗第9 天手术切除肿瘤样本显示肿瘤组织中厄洛替尼浓度平均为 1,185 ng/g 组织。相当于稳态峰浓度的63%（5-161 %）的总体平均值。肿瘤组织中主要活性代谢物平均浓度为160 ng/g 组织，相当于稳态血浆峰浓度的113%（88-130%）的总体平均值。血浆蛋白结合近95%。厄洛替尼与血清肌酐和alpha-1 酸性糖蛋白（AAG）结合。

代谢和清除

体外细胞色素酶P450 分析表明厄洛替尼主要通过CYP3A4 代谢，少量通过CYP1A2 和肝外同工酶CYP1A1 代谢。肝外代谢包括小肠内CYP3A4 代谢、肺内CYP1A1 代谢以及肿瘤组织内1B1 代谢，可能对厄洛替尼的代谢清除有一定作用。

已经证实的3 种代谢途径有：1）单侧链或双侧链的O-脱甲基化，再进一步氧化成羧酸；2）乙炔基的氧化，再进一步水解成芳香羧酸；3）苯乙炔基的芳香环羟化。厄洛替尼两个侧链中的任一个经O-脱甲基后产生了主要代谢产物OSI-420 和OSI-413，在非临床体外测定与体内肿瘤模型中，显示这两个代谢产物的效价与厄洛替尼相当， 其在血浆中的水平[10 %的厄洛替尼，但药代动力学特征与厄洛替尼相似。

口服100mg 剂量后，可以回收到91%的药物，其中在粪便中为83%（原形药占给予剂量1%），尿液中为8%（原形药占给予剂量0.3%）。

591 例服用单剂厄洛替尼的人群药代动力学分析表明中位半衰期为36.2 小时。因此达到稳态血浆浓度需要7-8 天。清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者厄洛替尼的清除率增高24%。

在 291 例NSCLC 患者中进行了一项补充的群体药代动力学研究，厄洛替尼单药用于维持治疗。分析结果表明，在此患者人群中影响厄洛替尼清除率的协变量与先前的单药药代动力学分析结果相似，未发现新的协变量效应。

另外一项204例接受厄洛替尼＋吉西他滨联合用药的胰腺癌患者的药代动力学分析结果表明，胰腺癌试验中影响厄洛替尼清除率的因素与先前单药的药代动力学分析类似。没有观察到新的影响因素。与吉西他滨联合用药对厄洛替尼的血浆清除率无影响。

特殊人群

群体药代动力学分析显示，预测的表观清除率与患者年龄、体重、性别和种族之间不存在临床意义的关系。与厄洛替尼药代动力学相关的患者因素有血清总胆红素、AAG和当前吸烟状况，血清总胆红素浓度和AAG浓度的增加与厄洛替尼清除率的下降有关，这些差异的临床显著性尚不清楚。

尚未对儿童和老年患者进行专门研究。

肝功能异常患者

厄洛替尼主要在肝脏清除。中度肝功能损伤患者（Child-Pugh 分级7-9）与肝功能正常患者的厄洛替尼暴露量类似，包括原发性肝癌和肝转移患者。在中度肝功能不全（Child-Pugh分级 7-9）的实体瘤患者中，厄洛替尼AUC 0-t 和Cmax 的几何平均数分别为27000 ng.h/mL和805 ng/mL，与之相比，在重度肝功能不全的患者（包括原发性肝癌或肝转移患者）中，这两个值分别为29300 ng.h/mL 和1090ng/mL。虽然在中度肝功能损害患者中Cmax 较低，且差异具有统计学意义，但不认为该差异具有临床显著意义。目前尚无有关重度肝功能损伤对厄洛替尼药代动力学的影响的数据。在群体药代动力学分析中发现，总胆红素血清浓度的增加与厄洛替尼清除率的速率变慢有关。

肾功能异常患者

单剂给药后尿中分泌少于9%。在肾功能异常的患者中未进行临床试验。

吸烟患者

吸烟患者不吸烟和正在吸烟的健康志愿者的药代动力学研究显示吸烟会导致厄洛替尼清除增加、暴露减少。一项在不吸烟和当前吸烟健康志愿者中进行的每日口服厄洛替尼150mg 药代动力学研究证实了这一点。非吸烟者Cmax 几何平均数为1056 ng/mL，吸烟者为689 ng/mL，吸烟者与非吸烟者的平均比值为65.2 %(95 % CI: 44.3-95.9, p=0.031)。非吸烟者AUC0-inf 几何平均数为18726 ng.h/mL，吸烟者为6718 ng•h/mL，吸烟者与非吸烟者的平均比值为35.9%(95 % CI: 23.7-54.3, p [0.0001)。非吸烟者C24h 几何平均数为288 ng/mL，吸烟者为34.8ng/mL，吸烟者与非吸烟者的平均比值为12.1 %(95 % CI: 4.82-30.2, p=0.0001)（吸烟组和从不吸烟/既往吸烟组各16 位受试者）。正在吸烟者暴露量的减少可能是由于对肺CYP1A1 和肝脏CYP1A2 的诱导作用。

关键III 期NSCLC 临床试验（BR.21）中，正在吸烟者的厄洛替尼稳态血浆谷浓度为0.65 μg/mL（n=16），约为既往吸烟者或从不吸烟者的1/2（1.28 μg/mL，n=108），厄洛替尼表观血浆清除率增加24%。

正在吸烟的NSCLC 患者的I 期剂量爬坡研究中，稳态药代动力学分析显示厄洛替尼从150mg 增加到最大耐受剂量300mg 过程中，厄洛替尼暴露量随剂量成比例增加。300mg 剂量水平下，正在吸烟患者的稳态血浆谷浓度为1.22 μg/mL（n=17）（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

相互作用

厄洛替尼主要通过CYP3A4 代谢，因此推测CYP3A4 的抑制剂会使其暴露增加。与CYP3A4 的强抑制剂酮康唑联合使用时厄洛替尼的AUC 提高了2/3（见【药物相互作用】、【用法用量】中的剂量调整部分）。

治疗前使用或者同时使用CYP3A4 诱导剂利福平可以使厄洛替尼的清除提高3 倍，同时使厄洛替尼的 AUC 下降2/3（见【药物相互作用】和【用法用量】中的剂量调整部分）

在一项Ib 期临床试验中，吉西他滨和厄洛替尼的药代动力学没有发生显著的相互影响。

群体药代动力学分析显示，阿片类药物可使厄洛替尼暴露量约增加11 %。

【贮藏】

25℃保存。15-30℃之间亦可接受。

药品应放于小孩接触不到处。

【包装】

PVC泡罩包装，7 片/盒；30 片/盒。

【有效期】

36个月。

【执行标准】

进口药品注册标准JX20080202

【生产企业】

Schwarz Pharma Manufacturing Inc.

【委托企业】

Roche Pharma (Schweiz) Ltd.

【核准日期】

2007年10月04日

【修订日期】

2009年01月19日 2009年03月10日 2009年09月30日 2009年11月11日 2010年04月28日 2011年06月29日

信息来源：百度百科