恩杂鲁胺(enzalutamide)化合物化学式为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其临床药物是由Medivation公司和安斯泰来(Astellas)公司合作开发，于2012年8月31日经美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌(castration-resistantprostatecancer)，商品名为Xtandi[1]，该药为口服制剂。恩杂鲁胺（MDV3100）是雄激素受体拮抗剂，其阻断雄激素结合雄激素受体并防止配体-受体复合物的核移位和共激活剂募集。MDV3100也已显示诱导肿瘤细胞凋亡，并且没有激动剂活性。MDV3100是用于治疗去势抵抗性前列腺癌的候选者。 

【CAS号】

915087-33-1

【合成路线】

恩杂鲁胺的合成路线是以N-甲基-2-氟-4-溴苯甲酰胺为起始原料，经取代、酯化、再与3-三氟甲基-4-氰基苯基异硫氰酸酯反应得到目标化合物。合成路线如下所示。[3-5]

【药理作用】

恩杂鲁胺为雄激素受体抑制剂，能够竞争性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA的相互作用。体外实验研究显示，恩杂鲁胺能够抑制前列腺癌细胞的增殖并诱导其死亡，在小鼠前列腺癌异种移植的模型实验中恩杂鲁胺能够缩小肿瘤体积。恩杂鲁胺的主要代谢物为N-去甲基恩杂鲁胺，其在体外表现出与恩杂鲁胺相似的抑制活性。

【药代动力学】

①吸收：口服本品每天160mg后，达峰中位时间是lh(0.5-3h)。本品和N-去甲基enzalutamide的稳态平均Cmaxo值分别是16.6μg/ml(23%CV)和12.7μg/ml(30%CV)。谷值分别是11.4μg/ml(26%CV)和13.0μg/ml(30%CV)。每天给药第28天达到稳态，而相对于单次给药本品积蓄约8.3倍。高脂肪饮食不改变本品与主要代谢产物的AUC。③分布：单次剂量平均表现分布容积为110L(29%CV)。血浆蛋白结合率为97%-98%。③代谢：Enzalutamjde，N-去甲基enzalutamide和一个主要的无活性接酸代谢物占88%，分别为30%、49%和10%。体外，人CYP2C8和CYP3A4负责本品的代谢。④排泄：本品主要通过肝代谢消除。尿液中为71%，粪便中14%。单次剂量后的平均表现清除率是0.56L/h(0.33-1.02L/h)。平均末端半衰期是5.8天(2.8-10.2天)。

【适应症】

国内未上市

FDA批准的其他适应证：适用于有转移的去势耐受的既往曾接受多西他赛治疗的前列腺癌患者。

【相互作用】

(1)抑制或诱导CYP2C8的药物：强CYP2C8抑制剂增加本品的AUC，应避免合用。若不可避免.则减少本品剂量。CYP2C8诱导剂与本品合用在体内的效果尚未评价，应尽可能避免。

(2)抑制或诱导CYP3A4的药物：与强CYP3A4抑制剂合用增加本品的AUC。CYP3A4诱导剂与本品合用在体内的效果尚未评价。强CYP3A4诱导剂(如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、非IJ桶布汀、不IJ福平、利福喷丁)与本品合用可能减少本品的血浆暴露量，因此应避免合用。推荐合用时选择无或诱导潜能最小的CYP3A4诱导剂。中度CYP3A4诱导剂(如博沙坦、依法韦仑、依tJ韦林、莫达非尼、茶夫西林和)圣约翰草也可能减少本品的血浆暴露量，因此也应避免合用。

(3)本品对药物代谢峰的作用：enzalutamide是一个强的CYP3A4诱导剂和中度的CYP2C9和CYP2Cl9诱导剂。在稳定状态时，本品减少对咪达唑仑(CYP3A4底物)、华法林(CYP2C9底物)莉l奥美拉i些(CYP2C19)的血浆暴露量。应避免本品与治疗窗较窄的CYP3A4(如l阿芬太尼、环抱毒素、双氢麦角胶、麦角胶、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克英司)、CYP2C9(如苯妥英、华法林)和CYP2Cl9(如s-美芬妥英)代谢的药物合用，因enzalulamide可能降低他们的暴露量。若不能避免与华法林合用，应进行更多的INR监测。

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