塞利尼索片，西药名。与地塞米松联用，适用于既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂：一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

本品基于境外数据以及在中国开展的一项单臂临床试验期中数据获得附条件批准上市，治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

【成分】

本品主要成份为塞利尼索。

【性状】

本品为蓝色双凸圆形薄膜衣片，一面刻有“K20”字样，另一面无刻字。

【适应症】

本品与地塞米松联用，适用于既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂：一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

【规格】

20mg。

【用法用量】

须在具有多发性骨髓瘤治疗丰富经验的医师监督下开始治疗并进行监测。

一、推荐剂量

1、本品推荐剂量为每次80mg，每周第1和第3天口服。

2、地塞米松的推荐剂量为20mg，每周第1和第3天与本品一起口服。

3、持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

4、本品应在每个服药日大致相同时间服用，片剂应整片用水送服。不应破坏、咀嚼、压碎或切分片剂。可以餐后或空腹服用。

5、如果患者漏服或错过规定服药时间，应在下一个常规服药时间服用下一次剂量。

6、如果患者服药后发生呕吐，无需补服，应在下一个常规服药时间服用下一次剂量。

二、使用注意事项

1、在首次服药前和治疗期间，根据临床指征，监测患者的全血细胞计数、标准血清生化、体重、营养状况和液体容量状况。在治疗期前3个月适当增加监测频率（见[注意事项]）。根据不良反应，评估本品剂量调整的必要性。

2、建议患者在治疗期间维持摄取充分的液体和热量。存在脱水风险的患者可考虑静脉补液治疗（见[注意事项]）。

3、在首次服用本品前和治疗期间，给予5-HT3受体拮抗剂和/或其他止吐药物（见[注意事项]）。

三、剂量调整

以下是本品针对不良反应的剂量调整：

1、针对不良反应的预订剂量调整步骤

（1）推荐的起始剂量：80mg，每周第1和第3天（总计160mg/周）。

（2）首次降低：100mg每周一次。

（3）第二次降低：80mg每周一次。

（4）第三次降低：60mg每周一次。

（5）第四次降低：永久停药。

2、发生血液学不良反应时剂量调整原则

（1）血小板减少症：

①血小板计数在25-＜75×109/L之间：将本品下调一个剂量水平进行治疗（见针对不良反应的预订剂量调整步骤）。

②血小板计数在25-＜75×109/L之间，并发生出血：暂停用药；出血痊愈后，将本品下调一个剂量水平重新开始治疗。

③血小板计数＜25×109/L：暂停用药；检测血小板计数，直至恢复至≥50×109/L。本品下调一个剂量水平重新开始治疗。

（2）中性粒细胞减少症

①绝对中性粒细胞计数在0.5-1.0×109/L之间，不伴随发热：将本品下调一个剂量水平进行治疗。

②绝对中性粒细胞计数＜0.5-1.0×109/L或发热性中性粒细胞减少症：暂停用药；持续监测中性粒细胞计数，直至恢复至≥1.0×109/L。将本品下调一个剂量水平重新开始治疗。

（3）贫血

①血红蛋白＜8.0g/dl：将本品下调一个剂量水平进行治疗。采取输血和/或临床指南中的其他疗法。

②危及生命（需要采取紧急干预措施）：暂停用药；持续监测血红蛋白，直至水平恢复到≥8.0g/dl。将本品下调一个剂量水平重新开始治疗。根据临床指南进行输血。

3、发生非血液学不良反应时剂量调整原则

（1）恶心和呕吐

①1或2级恶心（摄入量下降，但未见显著的体重减轻、脱水或营养不良），或者1级或2级呕吐（每天发生次数≥6次）：剂量维持，并开始给予其他止吐药。

②3级恶心（热量或液体的口服摄入量不足），或者3级及以上呕吐（每天发生次数≥6次）：暂停用药；持续监测，直至恶心或呕吐缓解至≤2级或治疗前水平；开始给予其他止吐药。将本品下调一个剂量水平重新开始治疗。

（2）腹泻

①2级（与治疗前相比每日排便增加4-6次）：第一次，维持用药，并给予支持性治疗；第二次及后续，将本品下调一个剂量水平，给予支持性治疗。

②3级及以上（与治疗前相比每日排便增加≥7次；或需要住院）：暂停用药并给予支持性治疗。持续监测，直至腹泻缓解至≤2级。将本品下调一个剂量水平重新开始治疗。

（3）体重下降和厌食

体重下降10%-＜20%之间，或者厌食伴有显著体重下降或营养不良：暂停用药并给予支持性治疗；持续监测体重，直至恢复到治疗前体重的90%以上。将本品下调一个剂量水平重新开始治疗。

（4）低钠血症

血钠水平≤130mmol/L：暂停用药，评估并给予支持性治疗；持续监测钠水平，直至恢复至130mmol/L以上；将本品下调一个剂量水平重新开始治疗。

（5）疲乏

2级（持续7天以上）或3级：暂停用药；持续监测，直至疲乏缓解至1级或治疗前水平；将本品下调一个剂量水平重新开始治疗。

（6）眼毒性

①2级，白内障除外：进行眼科评估；暂停用药并给予支持性治疗。检测直至眼部症状恢复至1级或治疗前水平。将本品下调一个剂量水平重新开始治疗。

②≥3级，白内障除外：终止治疗；进行眼科评估。

③白内障（≥2级）：进行眼科评估；将本品下调一个剂量水平重新开始治疗；监测进展情况；术前24小时和术后72小时暂停用药。

（7）其他非血液系统不良反应

3级或4级：暂停用药；持续监测，直至缓解至≤2级，将本品下调一个剂量水平重新开始治疗。

四、特殊人群

1、肾功能损伤

轻度、中度或重度肾功能损伤患者无需调整本品剂量。

尚无本品在终末期肾病或血液透析患者的研究数据。

2、肝功能损伤

轻度肝功能损伤患者无需调整本品剂量。

尚无本品在中度或重度肝功能损伤患者的研究数据。

3、老年人

老年患者无需调整本品剂量（见老年用药]）。

4、儿童

尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。

不良反应

一、安全性特征概述

已经在214例多发性骨髓瘤患者（包括83例五药难治疾病患者）中评估了本品联合地塞米松的安全性。最常见的不良反应（≥30%）为恶心（75%）、血小板减少症（75%）、疲乏（66%）、贫血（60%）、食欲下降（56%）、体重下降（49%）、腹泻（47%）、呕吐（43%）、低钠血症（40%）、中性粒细胞减少症（36%）和白细胞减少症（30%）。

最常报告的严重不良反应（≥3%）为感染性肺炎（7.5%）、脓毒症（6.1%）、血小板减少症（4.7%）、急性肾损伤（3.7%）和贫血（3.3%）。

二、临床试验经验

由于临床研究是在不同条件下开展的，某种药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物临床研究中观察到的不良反应发生率直接比较，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

STORM研究

在STORM研究中评估了本品联合地塞米松的安全性。患者在每周第1和第3天口服本品80mg和地塞米松20mg（n=202）。本品治疗的中位持续时间为8周（范围：1-60周）。中位剂量为115mg（范围：36-200mg）/周。

致命性不良反应的发生率为9%。58%的患者发生了严重不良反应。

27%的患者因不良反应而终止治疗；53%的患者因不良反应而降低剂量，65%的患者因不良反应而暂停用药。血小板减少症是导致剂量调整的主要原因，>25%的患者因此降低剂量和/或暂停给药。在接受本品治疗的患者中，最常见的导致≥4%的患者永久停药的不良反应包括疲乏、恶心和血小板减少症。

以下汇总了STORM研究中的不良反应

塞利尼索（80mg，每周两次）+地塞米松（N=202）：血小板减少症、疲乏、恶心、贫血、食欲下降、体重降低、腹泻、呕吐、低钠血症、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、便秘、呼吸困难、上呼吸道感染、咳嗽、精神状态改变、发热、高血糖症、头晕、失眠、淋巴细胞减少症等。

【禁忌】

尚不明确。

【注意事项】

1、血小板减少症

本品可引起危及生命的血小板减少症，可能导致出血。血小板减少症是导致剂量调整的主要原因。

接受本品治疗的患者常见报告血小板减少事件（血小板减少症和血小板计数下降），有时是重度的（3/4级）。3/4级血小板减少症有时会导致具有临床意义的出血，在极少数情况下可能会导致潜在致命性出血。

血小板减少症可以通过暂停用药、剂量调整、血小板输注和/或根据临床指征的其他疗法来控制。监测患者的出血症状和体征并及时进行评价。

2、中性粒细胞减少症

本品可引起危及生命的中性粒细胞减少症，可能增加感染风险。已有报告本品引起中性粒细胞减少症，包括重度中性粒细胞减少症（3/4级）。在少数情况下发生3/4级中性粒细胞减少症的患者会并发感染。

应监测发生中性粒细胞减少症的患者的感染体征，并及时进行评价。可根据医学指南，通过暂停用药、剂量调整和集落刺激因子来控制中性粒细胞减少症。

3、胃肠道毒性

本品可引起严重胃肠道毒性。恶心、呕吐、腹泻，有时可能是重度的，并且需要使用止吐药和止泻药。

在使用本品治疗前和治疗期间，应给予5HT3受体拮抗剂和/或其他止吐药进行预防。给予含电解质的液体，以防止有风险的患者发生脱水。

可以通过暂停给药、降低剂量和/或停药和/或根据临床指征开始其他止吐药物来控制恶心/呕吐。可以通过剂量调整或给予止泻药物来控制腹泻。

4、体重下降/厌食

接受本品治疗的患者常见报告体重下降和厌食事件，少数情况下发生重度（3级）。应在治疗前、治疗期间以及有临床指征时检查患者的体重、营养状态和食量。在治疗的前2个月内应增加监测频率。新发或加重的食欲下降和体重下降的患者叮能需要进行剂量调整、食欲刺激和营养咨询。

5、严重感染

本品可引起严重和致命性感染。多数感染与3级或3级以上中性粒细胞减少症无关。

本品治疗后报告的非典型性感染包括但不限于真菌性肺炎和疱疹病毒感染。

治疗期间监测感染的体征和症状，及时评估和治疗。

6、意识模糊状态和头晕

本品可引起危及生命的神经系统毒性。

本品可引起意识模糊状态和头晕。应指导患者避免头晕或意识模糊状态可能引发问题的场合，并指示患者在未得到充分医学建议的情况下，不可服用可能导致头晕或意识模糊状态的其他药物。应建议患者在症状级解前不要驾驶或操作重型机械。

7、低钠血症

本品可引起重度或危及生命的低钠血症。

应在治疗前、治疗期间以及有临床指征时监测患者的血钠水平。在治疗的前2个月内应增加监测频率。在并发高血糖症（血清葡萄糖>150mg/dL）和高血清M蛋白水平时，校正血钠水平。应根据医学指南对低钠血症进行治疗（静脉注射氯化钠溶液和或盐片），包括饮食检查。

患者可能需要暂停给药和/或调整剂量。

8、肿瘤溶解综合征

已有报告接受本品治疗的患者出现肿瘤溶解综合征（TLS）。应对有TLS高风险的患者进行密切监测。根据机构指南及时治疗TLS。

9、胚胎-胎儿毒性

基于动物实验获得的数据以及本品的作用机制，孕妇服用本品后可能会对胎儿造成危害。在器官形成期对妊娠动物进行给药，当暴露水平低于临床试验的推荐剂量时，会导致器官结构异常和生长发育改变。

告知孕妇本品对于胎儿的潜在风险。告知育龄女性患者和有生育能力女性伴侣的男性患者，在接受本品治疗期间以及最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。

10、白内障

部分患者在接受本品治疗期间发生了新发白内障或白内障恶化。白内障的治疗通常需手术摘除白内障。

11、对驾驶和操纵机械能力的影响

本品可能会对驾驶和操纵机械的能力产生重大影响。本品可引起疲乏、意识模糊状态和头晕。应指示患者避免任何头晕或意识模糊状态可能造成安全隐患的场合，并指示患者在未得到充分医学建议的情况下，不要服用可能导致头晕或意识模糊状态的其他药物。应建议患者在山现任何以上症状时避免驾驶或操作机械。

12、对QTc间期的影响

在既往接受多种治疗的血液肿瘤患者中，评价了本品每周两次且每次最高达175mg（获批推荐剂量的2.2倍）的多次给药对QTc间期的影响。在治疗剂量水平下，本品对QTc间期无明显影响（不超过20ms）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1、避孕

应建议有生育能力的女性在使用本品治疗期间以及末次服药后至少1周内避免怀孕或性生活。建议有生育能力的女性在开始使用本品治疗前进行妊娠检测。

应建议有生育能力的女性和有生育能力的男性患者在使用本品治疗期间以及末次服药后至少1周内，使用有效的避孕措施或避免性生活，以避免怀孕。

2、孕妇

首次使用本品进行治疗前，须确认育龄女性的妊娠状态。

目前尚无孕妇使用本品的数据。在动物中进行的研究显示本品会对胎儿造成伤害。不建议孕妇以及未采取避孕措施的育龄女性使用本品。

如果患者在本品服药期间怀孕，应立即停用本品，并告知患者该药晶对胎儿的潜在危害。

3、生育力

基于动物研究结果，本品可能会损害育龄男性和女性的生育力（见[药理毒理）。

4、哺乳期妇女

尚不明确本品或其代谢产物是否通过人的乳汁分泌。无法排除对母乳喂养婴儿的风险。在使用本品治疗期间以及末次服药后1周内应停止哺乳。

【儿童用药】

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。

【老人用药】

在接受本品治疗的多发性骨髓瘤患者中，47%为65岁及以上，11%为75岁及以上。≥75岁的患者与<.75岁患者相比，年长患者因不良反应导致治疗终止的发生率更高（52%vs25%）、严重不良反应的发生率更高（74%vs59%）、致命不良反应的发生率更高（22%vs8%）。

【药物相互作用】

一、临床研究

1、对乙酰氨基酚：与对乙酰氨基酚（日剂量最高1000mg）联用时，未观察到本品药代动力学存在有临床意义的差异。

二、体外研究

1、CYP酶：塞利尼索不会抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4/5。塞利尼索不是CYP3A4、CYP1A2或CYP2B6的诱导剂。

2、非CYP酶系统：塞利尼索是UDP-葡糖苷酸转移酶（UGTs）和谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）的底物。

3、转运体系统：塞利尼索抑制OATP1B3，但不抑制其他溶质载体（SLC）转运蛋白。塞利尼索不是P-gp、BCRP、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1或MATE2-K的底物。

【药物过量】

一般来说，用药过量与标准给药报告的不良反应相似，通常在1周内可逆。

1、症状

潜在的急性症状包括恶心、呕吐、腹泻、脱水和意识模糊。潜在的其他不良反应还包括血钠水平降低、肝酶升高和血细胞计数下降。应对患者进行密切监测，并酌情提供支持性治疗。迄今为止，没有因用药过量而死亡的报告。

2、管理

如果用药过量，应监测患者的任何不良反应，并立即提供适当的对症治疗。

【药理作用】

塞利尼索通过阻滞核输出蛋白1（XPO1），可逆性抑制肿瘤抑制蛋白（TSPs）、生长调节蛋白和致癌蛋白mRNA的核输出。塞利尼索对XPO1的抑制作用导致TSPs在细胞核内积聚，c-myc、细胞周期蛋白D1（cyclinD1）等癌蛋白减少，细胞周期阻滞和癌细胞凋亡。塞利尼索对多发性骨髓瘤细胞可见体外促凋亡活性，并在多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤的小鼠异种移植模型中可见抗肿瘤活性。塞利尼索联合地塞米松或硼替佐米在体外对多发性骨髓瘤具有协同的细胞毒作用，并增强了对包括蛋白酶体抑制剂耐药在内的小鼠多发性骨髓瘤移植瘤体内模型的抗肿瘤活性。

【毒理作用】

1、遗传毒性

塞利尼索在体外细菌回复突变（Ames）试验中显示无致突变性；在人淋巴细胞体外细胞遗传学试验和大鼠体内微核试验中均未导致染色体断裂。

2、生殖毒性

塞利尼索尚未开展生育力毒性试验。大鼠和猴连续13周经口给予塞利尼索重复给药毒性试验中，在≥1mg/kg剂量水平下，观察到大鼠附睾和睾丸中的精子、精子细胞和生精细胞减少;在≥2mg/kg剂量水平下，观察到大鼠卵巢卵泡减少;在≥1.5mg/kg剂量水平下，观察到猴睾丸出现单细胞坏死。这些剂量的系统暴露量分别约为人推荐剂量80mg下暴露量（AUC）的0.11、0.28和0.53倍。

胚胎-胎儿发育试验中，妊娠大鼠于器官发生期间每天经口给予塞利尼索0、0.25、0.75或2mg/kg,可引起不完整骨化或延迟骨化、骨骼变异。与对照组相比，0.75mg/kg组（约为推荐剂量下人体曲线下面积[AUC]的0.08倍）可见胎儿体重下降，2mg/kg剂量下可见畸形，包括小眼症、胎儿水肿、肾异位和永存动脉干。

3、致癌性

塞利尼索尚未开展致癌性试验。

药代动力学

本品在3mg/m2->85mg/m2的剂量范围内（基于体表面积1.7m2，是推荐剂量的0.05至1.44倍）。Cmax和AUC随剂量成比例增加。稳态时，未观察到有临床意义的蓄积。

1、吸收

本品口服给药后4小时内达到Cmax，同时给予的高脂餐（800-1,000卡路里，饮食中来自脂肪的总卡路里含量约为50%），对于塞利尼索药代动力学的影响不具有临床意义。

2、分布

癌症患者中塞利尼索的表观分布容积为133L，蛋白结合率为95%。

3、消除

本品单次给药后，平均半衰期为6-8小时。癌症患者中塞利尼索的表观总清除率为18.6L/h。

4、代谢

塞利尼索通过CYP3A4、多种UDP-葡糖苷酸转移酶（UGTs）和谷胱甘肽S_转移酶（GSTs）代谢。

5、特殊人群

根据年龄（18-94岁）、性别、体重（36-168kg）、种族、轻度至重度肾功能损害（基于CockcroftGault公式估算，CLCR:15-89mL/min）和疾病类型（血液学非弥漫性大B细胞淋巴瘤，实体瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤），未观察到塞利尼索的药代动力学存在有临床意义的差异。

尚不清楚终末期肾病（CLcR<15mL/min）或血液透析对塞利尼索的药代动力学的影响。

轻度肝损害对塞利尼索药代动力学的影响不具有临床意义。尚不清楚中重度肝损害对塞利尼索药代动力学的影响。

【贮藏方法】

不超过30°C保存。

【有效期】

48个月

【执行标准】

进口药品注册标准：JX20210104。

【批准文号】

国药准字HJ20210083附条件批准上市。

信息来源：中国医药信息查询平台