恩曲替尼（罗圣全）是一种强效、口服、小分子、酪氨酸激酶抑制剂。在美国和欧盟已获批用于治疗ROS1重排阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者，以及NTRK融合阳性的儿童（≥12岁）和成人实体瘤患者。

1、作用机制

恩曲替尼（罗圣全）是原肌球蛋白受体酪氨酸激酶 (TRK) TRKA、TRKB 和 TRKC（分别由神经营养性酪氨酸受体激酶 [ NTRK ] 基因NTRK1、NTRK2和NTRK3）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶 ROS1（ ROS1) 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK)，IC 50值为 0.1 至 2 nM。恩曲替尼（罗圣全）还抑制 JAK2 和 TNK2，IC 50值 > 5 nM。恩曲替尼（罗圣全）的主要活性代谢物 M5 对 TRK、ROS1 和 ALK 显示出相似的体外活性。

包含 TRK、ROS1 或 ALK 激酶结构域的融合蛋白可以通过下游信号通路的过度激活导致细胞增殖不受限制，从而驱动致瘤潜力。恩曲替尼（罗圣全）在体外和体内证明了对源自多种含有NTRK、ROS1和ALK融合基因的肿瘤类型的癌细胞系的抑制作用。 

恩曲替尼（罗圣全）在多种动物物种（小鼠、大鼠和狗）中表现出 0.4 – 2.2 的稳态脑血浆浓度比，并在颅内植入 TRKA 和 ALK 驱动的肿瘤细胞的小鼠体内表现出体内抗肿瘤活性线。

2、药效学

恩曲替尼（罗圣全）暴露-反应关系和药效学反应的时间进程未知。

3、心脏电生理学

在临床试验中，355 名接受恩曲替尼（罗圣全）剂量范围为每天 100 毫克至 2600 毫克的患者中，有 3.1% 在禁食或进食条件下（75% 每天口服一次 600 毫克）并且至少进行了一次基线后心电图评估，经历了开始恩曲替尼（罗圣全）后 QTcF 间期延长 > 60 ms，0.6% 的 QTc 间期 > 500 ms。

4、非临床毒理学（致癌、发生突变、生育力受损）

未对恩曲替尼（罗圣全）进行致癌性研究。在细菌突变 (Ames) 试验中，恩曲替尼（罗圣全）在体外没有致突变性；然而，在培养的人外周血淋巴细胞中进行的体外试验确实证明了异常染色体分离（非整倍性）的可能性。恩曲替尼（罗圣全）在大鼠体内微核试验中不致染色体断裂或非整基因性，并且在大鼠彗星试验中不诱导 DNA 损伤。

未对恩曲替尼（罗圣全）进行专门的生育力研究。当剂量导致暴露量高达人类暴露量的约 3.2 倍（ AUC) 在 600 毫克剂量时，除了雄性狗前列腺重量的剂量依赖性降低外，在大鼠和狗中进行的一般毒理学研究中未观察到对雄性和雌性生殖器官的影响。

总结： 在恩曲替尼（罗圣全）的非临床毒理学研究中并未发现其致癌性，也并未发现其对生殖能力的影响。