拉罗替尼在特殊人群中的使用禁忌,包括:孕妇、老年人患者、儿科患者、肝损伤、肾损伤人群。
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1.怀孕
风险总结
根据有导致 TRK 信号变化的先天性突变的人类受试者的文献报告、动物研究的发现及其作用机制,当孕妇接受拉罗替尼治疗时,可导致胚胎-胎儿伤害。没有关于孕妇使用拉罗替尼的可用数据。在器官形成期间给与怀孕的大鼠和兔子拉罗替尼,剂量为临床剂量100mg每天两次,观察到的畸形分别为正常数据的11倍和0。7倍。
在美国一般人群中,临床认可的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20%。
人类数据
已发表的关于 TRK 通路蛋白先天性突变个体的报告表明,TRK 介导的信号传导减少与肥胖、发育迟缓、认知障碍、对疼痛不敏感和无汗症相关。
动物资料
拉罗替尼穿透动物的胎盘。拉罗替尼在母体毒性剂量 [临床剂量为 100 mg,每天两次,根据曲线下面积 (AUC) 的人体暴露量的 40 倍] 期间,在怀孕大鼠的胚胎-胎儿发育研究中未导致胚胎致死事件发生; 然而,拉罗替尼与母鼠的胎儿全身水肿有关,每天两次剂量为 40 mg/kg [11 倍于临床剂量 100 mg 每天两次的人体暴露量 (AUC)]。在怀孕的兔子中,每天两次剂量为 15 mg/kg 的拉罗替尼给药与脐膨出有关(临床剂量为每天两次 100 mg 时人体暴露量的 0.7 倍)。
2.哺乳期
没有关于人乳中存在拉罗替尼或其代谢物的数据,也没有关于其对母乳喂养儿童或产奶量影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应,建议女性患者在拉罗替尼治疗期间和最后一次给药后 1 周内不要母乳喂养。
3.老年人使用
在接受拉罗替尼的总体安全人群中的 279 名患者中,19% 的患者年龄≥65 岁,5% 的患者年龄≥75 岁。拉罗替尼的临床研究没有包括足够数量的 65 岁及以上受试者,以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。
4. 肝损伤
对于有轻度肝功能不全的患者,不建议调整剂量。拉罗替尼清除率在有中度 (Child-Pugh B) 至严重 (Child-Pugh C) 肝功能不全的受试者中降低。按照推荐减少拉罗替尼剂量。
5.肾受损
对有任何严重程度肾受损患者不建议调整剂量。
总结:由于拉罗替尼可能产生的胚胎-胎儿毒性,建议女性患者在接受治疗之前要检查妊娠情况。有生殖潜能的患者在接受治疗期间要采取有效避孕措施。