【成份】

本品主要成份为盐酸雷洛昔芬，其化学名称为：2-（4-羟基苯基）-3-｛4-［2-（1-哌啶基）乙氧基］苯甲酰基｝-6-羟基苯并[b]噻吩盐酸盐。

【规格】

60 mg

【适应症】

主要用于预防绝经后妇女的骨质疏松症。

【药理作用】

作为一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，雷洛昔芬对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性。它是一种对骨骼和部分对胆固醇代谢(降低总胆固醇和 LDL-胆固醇)的激动剂，但对下丘脑、子宫和乳腺组织无此激动作用。

雷洛昔芬的生物学作用，如同雌激素一样是通过与高亲和力的雌激素受体结合和基因表达的调节为介导的。这种结合引起不同组织的多种雌激素调节基因的不同表达。最近的资料表明雌激素受体至少可以通过两种具有不同配体、组织和/或基因特异性的旁路调节基因表达。

【药代动力学】

吸收雷洛昔芬在口服后迅速吸收，口服剂量的大约 60% 被吸收。进入循环前被大量葡糖醛化。绝对生物利用度为 2%。达到平均最大血浆浓度的时间取决于雷洛昔芬和其葡糖醛化代谢物全身内转换和肠肝循环。

分布雷洛昔芬在全身广泛分布。分布容积不依赖于剂量。雷洛昔芬与血浆蛋白紧密结合（98%～99%）。

代谢雷洛昔芬大部分经首过代谢为葡糖醛基结合物：雷洛昔芬-4’-葡糖苷酸，雷洛昔芬-6-葡糖苷酸和雷洛昔芬-6，4’-葡糖苷酸。未检出其他代谢物。雷洛昔芬仅占其与葡糖苷酸代谢物结合浓度的 1%。通过肠肝循环维持雷洛昔芬的水平，血浆半衰期为 27.7 小时。通过单次用药的结果可以推测多次用药的药代动力学。增加雷洛昔芬的剂量导致血浆时间浓度曲线下面积（AUC）增加的较按比例的推算值略低。

排泄吸收入体内的雷洛昔芬及其葡糖苷酸代谢物的绝大部分在 5 日内被排泄，主要通过粪便排泄，经尿排出的部分少于 6%。

特殊人群肾功能不全：少于总剂量的 6% 经尿中排出，一项人群的药代动力学研究表明，经净体质量校正的肌酐清除率降低 47% 会导致雷洛昔芬的清除降低 17% 和雷洛昔芬结合物的清除降低 15%。肝功能不全：肝硬化和轻度肝功能不全（Child-PughA 级）单次使用雷洛昔芬的药代动力学与健康者比较，血浆雷洛昔芬的浓度比对照者约高 2.5 倍并与胆红素水平相关。

【毒理研究】

骨骼的作用

绝经后体内可利用的雌激素减少，导致骨吸收明显增强，骨量丢失和骨折的危险性显著增加。绝经后的前 10 年内骨丢失明显加快，尽管骨形成也代偿性加快，但不足以补偿骨吸收增强所致的骨丢失。其它可能引起骨质疏松症的危险因素包括绝经早；骨量减少(至少低于峰值骨量的-1SD 以下)；体形瘦；白人和亚洲人种以及骨质疏松症家族史者。替代治疗通常可以逆转骨吸收过快。在绝经后骨质疏松妇女中，雷洛昔芬可以降低椎体骨折的发生率，保持骨量和增加骨矿盐密度(BMD)。

基于这些危险因素，雷洛昔芬预防骨质疏松症适用于绝经 10 年以内的妇女，并且其脊椎 BMD 在正常青年人均值的 1.0 至-2.5SD 之间者，主要考虑到高龄时会发生骨质疏松性骨折的危险。同样，雷洛昔芬治疗骨质疏松症适用于那些脊柱 BMD 在正常青年人均值-2.5SD 以下的骨质疏松症或伴有椎体骨折者，无论其骨密度如何。

雷洛昔芬降低骨吸收；对骨的作用表现为血清和尿的骨转换标志物水平下降，放射性钙动力研究提示骨吸收降低，同时 BMD 增加和骨折发生率降低。

对脂代谢和心血管危险因素的影响

临床研究表明雷洛昔芬每日 60 mg 能显著降低总胆固醇(3%～6%)和 LDL-胆固醇(4%～10%)。妇女的基础胆固醇水平最高者降低的幅度也最大。HDL-胆固醇和甘油三酯水平无明显变化。经过 3 年雷洛昔芬治疗使纤维蛋白原降低(6.71%)。在骨质疏松症的治疗研究中，与安慰剂比较需要开始降血脂的患者较少。在入选骨质疏松症治疗研究的患者中，经过雷洛昔芬治疗 4 年未发现其对心血管事件的发生风险有不良影响。

接受雷洛昔芬治疗期间的静脉血栓栓塞事件的相对危险度与安慰剂比较为 1.60(CI0.95，2.71)，与雌激素或性激素替代治疗比较相对危险度为 1.0(CI0.3，6.2)。在治疗的最初 4 个月内血栓栓塞性疾病的危险性最大。

对子宫内膜和盆底的影响

临床研究发现，雷洛昔芬对绝经后子宫内膜无刺激作用。通过对各个剂量组共 831 名妇女进行了近 3，000 次经阴道超声检查发现，与安慰剂比较，雷洛昔芬与点状出血或阴道流血或子宫内膜增生无相关性。经过雷洛昔芬治疗的妇女其子宫内膜厚度保持不变，与安慰剂组比较无差别。治疗 3 年后经阴道超声判断子宫内膜厚度增加至少 5 mm 者，在 221 名雷洛昔芬 60 mg/日治疗妇女中的发生率为 1.9%，在 219 名安慰剂治疗组为 1.8%。雷洛昔芬和安慰剂治疗组报告子宫出血的发生率无差异。

使用雷洛昔芬 60 mg/日治疗 6 月所有患者的子宫内膜活检未见增生。此外一项使用日推荐剂量 2.5 倍的研究中也未见到内膜增生和子宫体积增大。

在骨质疏松症治疗研究的 4 年中对受试者(1，644 名患者)每年进行子宫内膜厚度评价，经过 4 年的治疗，雷洛昔芬治疗组子宫内膜的厚度与基线时比较无改变。雷洛昔芬和安慰剂组比较妇女发生阴道出血(点状出血)和阴道分泌物增加的发生率无差别。

接受雷洛昔芬治疗的妇女因子宫脱垂需要外科手术干预者比安慰剂组明显减少。通过分析雷洛昔芬 3 年治疗的安全性信息发现：雷洛昔芬治疗不会增加盆底松驰及盆底手术的频率。

雷洛昔芬治疗 4 年，子宫内膜癌和卵巢癌的危险性未见增加。绝经后妇女经雷洛昔芬治疗 4 年良性子宫内膜息肉的发生率为 0.9%，而安慰剂治疗组为 0.3%。

对乳腺组织的作用

雷洛昔芬对乳腺组织无刺激作用。根据所有安稳剂对照研究结果发现，雷洛昔芬治疗组发生乳腺症状的频率和严重程度均与安慰剂组无差别(无肿胀、压痛和乳腺疼痛)。

经过为期 4 年的骨质疏松症治疗研究(包括 7，705 名患者)发现，与安慰剂比较，接受雷洛昔芬治疗可以降低所有乳腺癌发生的风险 62%(RR0.38，CI0.21，0.69)。其中降低浸润性乳腺癌的发生风险 71%(RR0.29，CI0.13，0.58)，降低雌激素受体(ER)阳性的浸润性乳腺癌的风险 79%(RR0.21，CI0.07，0.50)。雷洛昔芬对 ER 阴性的乳腺癌的发生风险无影响。这些观察支持雷洛昔芬对乳腺组无内在的雌激素刺激活性。雷洛昔芬治疗超过 4 年后对乳腺癌的影响不详。

对认知功能的影响

未发现对认知功能的不良影响。

【临床前安全性资料】

致癌性：一项为期 2 年的大鼠诱癌研究发现，在大剂量雌性组(279 mg/kg/day)卵巢颗粒和鞘细胞肿瘤增加。该组雷洛昔芬的全身量(AUC)相当于绝经后妇女摄入每日 60 mg 剂量的 400 倍。另一项为期 21 个月的小鼠诱癌研究表明，雄性予以 41 或 210 mg/kg 雷洛昔芬(为人用暴露量的 4.7 或 24 倍)，睾丸间质细胞肿瘤、前列腺腺瘤和前列腺腺癌发生率增加，雄性 210 mg/kg 剂量组的前列腺平滑肌瘤发生率增加。雌性小鼠给予 9 至 242 mg/kg 剂量(雷洛昔芬的全身暴露量为服用 60 mg 剂量绝经妇女的 0.3 到 34 倍)卵巢上皮样肿瘤的发生率增加，包括来源于颗膜和鞘细胞的良性和恶性肿瘤和良性上皮细胞肿瘤。这些研究中的雌性啮齿类动物治疗均处在生育期，此时卵巢有功能并对激素刺激呈高反应。与这些啮齿类动物不同的是绝经后妇女卵巢功能对生殖类激素的刺激相对无反应。

遗传毒性：在代谢活化和非代谢活化条件下，雷洛昔芬细菌突变 Ames 试验阴性；大鼠肝细胞非程序 DNA 合成试验，小鼠淋巴细胞哺乳动物细胞突变试验，中国仓鼠卵母细胞染色体畸变试验，中国仓鼠体内姊妹染色体交换试验和小鼠体内微核试验均未发现雷洛昔芬有遗传毒性。

生殖毒性：在所有的实验系统组合中均未发现雷洛昔芬的生殖毒性。观察雷洛昔芬药理作用的同时观察了其对生殖和发育的影响。雷洛昔芬在每天每公斤 0.1 mg 到 10 mg 的剂量范围内能破坏雌性大鼠的发情周期，但在治疗结束后不延缓受孕，仅空白期稍降低，孕期延长和改变胎鼠发育的时间。在着床前给药，雷洛昔芬可以延缓和破坏着床导致孕期延长和仔鼠外形变小，但子代的发育到断奶不受影响。家兔和大鼠中进行了致畸研究，家兔出现了流产和极少的室间隔缺损( ≥ 0.1 mg/kg)和脑积水( ≥ 10 mg/kg)，大鼠的胚胎发育延迟，肋骨变形和肾脏空洞形成( ≥ 1 mg/kg)。

雷洛昔芬在大鼠子宫中有抗雌激素作用并可预防大鼠和小鼠的雌激素依赖性乳房肿瘤的生长。

【生产企业】

江苏恒瑞医药股份有限公司

信息来源：丁香园用药助手