波生坦片，本品适用于治疗WHO功能分级II级-IV级的肺动脉高压（PAH）（WHO第1组）的患者，以改善患者的运动能力和减少临床恶化。支持本品有效性的研究主要包括WHO功能分级II级-IV级的特发性或遗传性PAH（60%）、与结缔组织病相关的PAH（21%）及与左向右分流先天性心脏病相关的PAH（18%）患者。使用注意事项：WHO功能分级II级的患者显示出临床恶化率下降和步行距离的改善趋势。医生应充分考虑这些益处是否足够抵消对于WHO功能分级II级患者的肝损伤风险，随着疾病进展，该风险可能导致将来无法使用本品。

【警示语】

肝功能：波生坦伴随可逆性、剂量相关的天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）增加，在某些病例中还伴随胆红素升高。肝酶升高通常在开始治疗前16周内出现，然后在数天至9周内恢复到治疗前水平，或者减少剂量或者停药后自动恢复。在治疗前需检测肝脏转氨酶水平，随后初12个月内每个月检测1次，以后4个月1次。先前存在肝脏损伤：在以下病人中，中度或严重肝损伤和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶（AST）和/或丙氨酸转氨酶（ALT）的基线值高于正常值上限的3倍(ULN)，尤其当总胆红素增加超过正常值上限2倍，禁用全可利。

【性状】

本品为橙白色薄膜衣片。

【作用类别】

治疗肺动脉高压药物

【适应症】

本品适用于治疗WHO功能分级II级-IV级的肺动脉高压（PAH）（WHO第1组）的患者，以改善患者的运动能力和减少临床恶化。支持本品有效性的研究主要包括WHO功能分级II级-IV级的特发性或遗传性PAH（60%）、与结缔组织病相关的PAH（21%）及与左向右分流先天性心脏病相关的PAH（18%）患者。

使用注意事项：

WHO功能分级II级的患者显示出临床恶化率下降和步行距离的改善趋势。医生应充分考虑这些益处是否足够抵消对于WHO功能分级II级患者的肝损伤风险，随着疾病进展，该风险可能导致将来无法使用本品。

【规格】

62.5 mg，125 mg(以C27H29N5O6S计)

【药物相互作用】

概况

细胞色素P450系统：

波生坦通过细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP3A4代谢。抑制CYP3A4可能会导致波生坦血药浓度增加（如酮康唑）。尚未进行CYP2C9同工酶抑制剂对波生坦血药浓度影响的研究，因而应谨慎考虑本品与此类药物的合用。氟康唑主要抑制CYP2C9同工酶，但对CYP3A4同工酶也有一定程度的抑制作用，两者合用时会导致波生坦血药浓度明显升高。因而不建议两者合用（见【注意事项】）。同理，也不建议波生坦与可能的CYP3A4同工酶抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑和利托那韦）和CYP2C9同工酶抑制剂（如伏立康唑）合用。没

波生坦是CYP3A4和CYP2C9的诱导剂。体外试验表明其对CYP2C19同工酶也具有诱导作用。所以，与本品合用时，通过这些同工酶代谢的药物的血浆浓度会降低。应当考虑到这些药物的疗效可能会发生改变。因而，在本品治疗开始、剂量调整或停用时可能需要调整这类药物的剂量。

波生坦对细胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A无相关的抑制作用。因此，预计本品不会增加这些酶所代谢药物的血浆浓度。

药物-药物相互作用

环孢素A：本品禁与环孢素A（钙调磷酸酶抑制剂）联合应用（见【禁忌】）。奔跑与环孢素A联合使用第一天，波生坦谷浓度值约比单独用药时高30倍稳态时血浆浓度比单独用药时高3-4倍。这种相互作用的机制很可能是环孢素抑制了转运蛋白介导的肝细胞摄入波生坦的过程。联合应用波生坦可使环孢素A（CYP3A4底物）的血药浓度下降约50%。

他克莫司和西洛莫司：虽未进行本品与他克莫司或西洛莫司的药物相互作用研究，但预计有与环孢素A类似的相互作用，可能会导致波生坦血药浓度升高。本品联合用药可导致他克莫司和西洛莫司的血药浓度下降。因此，建议避免本品与他克莫司或西洛莫司的联合应用。

格列本脲：联合使用格列本脲的患者中观察到转氨酶升高的风险。因此，禁止本品和格列本脲联合使用，应考虑用其它降血糖药物替代治疗(见【禁忌】)。合用本品可使格列本脲的血药浓度降低约40%。本品的血药浓度也降低约30%。预计本品也可能降低其它主要由CYP29和CYP3A4代谢的口服降糖药物的血浆浓度。使用这些药物的患者，须考虑血糖难以控制的可能性。

激素类避孕药：合用本品时，可使炔雌醇和炔诺酮的血浆浓度分别下降31%和14%。但单个受试者的血浆浓度可分别下降高达56%和66%。预计本品也可降低其它主要由CYP3A4代谢的甾体避孕药的血浆浓度。故无论何种给药途径（如口服、注射、经皮和植入剂型），单用激素避孕药进行避孕都不可靠，女性患者应该使用其它避孕方法而不仅仅依赖激素类避孕药。（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

华法林：合用本500 mg、每日2次，共6天，可使S-华法林（一种CYP2C9底物）和R-华法林（一种CYP3A底物）的血浆浓度分别降低29%和38%。临床经验表明，当肺动脉高压患者何用本品与华法林时，对国际标准化比率（INR）和华法林剂量的改变（基线水平较之临床试验结束时）没有临床显著性影响。此外，在波生坦治疗组由于INR或不良事件调整华法林剂量的发生率与安慰剂组接近。开始应用本品后，不需要调整华法林及类似口服抗凝药的剂量，但建议加强INR监测，特别是在本品治疗初期及剂量增加时。

辛伐他汀和其它他汀类药物：合用本品125mg、每日2次，5日后辛伐他汀（CYP3A4底物）及其b-羟基酸活性代谢产物的血浆浓度分别降低34%和46%。波生坦的血浆浓度并未受到合用辛伐他汀的影响。预计本品也可降低其它主要由CYP3A4代谢的他汀类药物的血浆浓度，如洛伐他汀和阿托伐他汀。对于这些他汀类药物，在开始使用本品治疗时，须考虑其药效下降的可能性，故应监测胆固醇水平并相应调整他汀类药物的剂量。

酮康唑：本品（62.5mg、每日2次）与酮康唑（CYP3A4抑制剂）合用6日后，波生坦血浆浓度增加约2倍。但无需考虑调整波生坦用量。虽未经体内试验证实，但预计波生坦与其他CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑和利托那韦）合用时也会出现血浆浓度升高。但是，如果CYP2C9同工酶代谢功能差的患者在合用波生坦和CYP3A4抑制剂时，可能会使波生坦血药浓度明显增加，导致不良事件发生率增加。

利福平：本品125mg、每日两次与CYP2C9及CYP3A4强效诱导剂利福平合用，7天后本品的血浆浓度可下降58%，单个病例中血浆浓度的下降可达约90%。因此，预计与利福平合用时本品的药效会显著减弱。尚缺乏本品与其他CYP3A4诱导剂如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘提取物的数据，但预计与之合用时可导致波生坦的系统暴露量降低。故不能排除本品的临床疗效会出现显著降低。

依前列醇：一项儿童肺动脉高压患者的研究数据（见【临床试验】）显示，无论是否合并依前列醇持续输注，本品单次给药和多次给药后其Cmax和AUC值相似。

西地那非：健康志愿者合用本品125mg、每日两次（达稳态）与西地那非80mg、每日3次（达稳态），西地那非的AUC降低了63%，波生坦的AUC则增加了50%。故两药合用应慎重。

地高辛、尼莫地平和氯沙坦：波生坦与地高辛、尼莫地平和氯沙坦无明显药代动力学相互作用，地高辛、尼莫地平和氯沙坦对波生坦的血浆浓度也无明显影响。

抗逆转录病毒药物

洛匹那韦+利托那韦（及其它利托那韦增强蛋白酶抑制剂）：健康志愿者合用本品125mg、每日2次及洛匹那韦+利托那韦400+100mg、每日2次共9.5天，本品在第3-4天的初始血浆谷浓度大约是单用时的48倍。第9天本品的血浆浓度可下降至单用时的5倍左右。此种药物相互作用的原因很可能是利托那韦通过抑制由转运蛋白介导的肝细胞摄入和抑制CYP3A4从而导致本品的清除率下降。本品与洛匹那韦+利托那韦或其它利托拉维增强强效蛋白酶抑制剂合用时的起始剂量应为62.5mg、每天两次期间，应密切监测患者对本品的耐受性，以防发生低血压和肝脏功能异常。

与本品合用9.5天后，洛匹那韦和利托那韦的血浆暴露量可下降至无临床显著性意义（分别约为14%和17%）。但波生坦的诱导作用可能尚未完全发挥，故不能排除蛋白酶抑制剂血浆浓度会进一步下降。建议对HIV用药进行适当的监测。预计本品合用其它利托那韦增强的蛋白酶抑制剂会产生类似作用。

其它抗逆转录病毒药物

由于尚缺乏相关的数据，故不能给出针对其它抗逆转录病毒药物的建议。应该强调的是，因为奈韦拉平的显著肝脏毒性可能会增加波生坦对肝脏的影响，故不建议本品与奈韦拉平联用。

药物-食物相互作用

本品与食物同服时，Cmax（22%）和AUC（10%）仅会出现临床上无关的轻微增加。本品可与食物同服，也可不与食物同服。

药物-草药相互作用

尚无本品与草药之间相互作用的报告

尼莫地平、地高辛、洛沙坦：本品与地高辛和尼莫地平之间没有药代动力学的相互作用。洛沙坦对本品血浆水平没有影响。

环孢素A：伴随使用本品可使血液中环孢素A的浓度降低大约50%。联用本品的初始谷浓度比单独使用时高大约30倍。但在稳态时，本品的血浆浓度仅仅高出3-4倍。禁止本品和环孢素A联用。

没有进行他克莫司的药物相互作用的研究，但可预计有相似的相互作用。建议避免将本品和他克莫司伴随使用。

激素避孕药：没有进行与口服、注射或者植入避孕药的特殊相互作用研究。许多这类药物被CYP3A4代谢，当与本品联用时有避孕失败的可能性。因此应采用另外或者替代的避孕方法。

【药物过量】

健康志愿者单次给药最高达2400mg，或非肺动脉高压患者给药最高达2000mg/天持续2个月，最常见的不良反应是轻中度的头疼。药物相互作用研究中，患者合用500mg或1000mg本品与环孢素A，本品的初始血浆谷浓度增加30倍，结果导致严重头疼、恶心和呕吐，但没有出现严重不良事件。同时还观察到轻度血压降低和心率加快。

本品严重过量时可能导致显著低血压，需要给予积极的心血管支持治疗。本品上市后报告了1名成年男性患者过量服用本品1000mg的事件。该患者出现了恶心、呕吐、低血压、头晕、出汗、视力模糊的症状。在进行血压支持治疗后，该患者在24小时内完全恢复。波生坦不能通过透析被清除。

【临床试验】

肺高压(PPH)

WH0功能分级为III级-IV级患者的研究

分别对32名患者（AC-052-351研究）和213名患者（AC-052-352 BREATHE-1研究）开展了2项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，入选患者为WH0功能分级III级或IV级的原发性肺高压（PPH）、或硬皮病和其它结缔组织病继发的肺动脉高压患者。BREATHE-1研究将本品的2个剂量（125mgbid和250mgbid）与安慰剂进行了比较，而AC-052-351研究将125mgbid与安慰剂进行了比较。

上述两项研究中，患者在其既有治疗（口服血管舒张剂、抗凝血剂、利尿剂、强心苷和/或氧疗，但不包含依前列醇）的基础上分别加入本品或安慰剂。患者先服用本品62.5mg或对应的安慰剂每天2次、共4周，随后每天2次服用本品125mg或250mg或对应的安慰剂，再治疗8周（AC-052-351研究）或12周（BREATHE-1）。主要研究终点为6分钟步行距离。此外，还对症状和功能状态进行了评价。AC-052-351研究中第12周测量血液动力学参数。

研究的主要评价于12周（AC-052-351研究）或第16周（BREATHE-1）进行，而对患者的随访则长达28周。两项研究中，本品均可显著增加步行距离。主要疗效参数6分钟步行距离经安慰剂校正后的相对基线增加值为75.9±31.0 m(95%CL=12.5，139.2；t-检验，P=0.0205)和44.2±11.6 m(95%CL=21.4，67.0；Mann-Whitney U-检验，P=0.0002)。在长达7个月的双盲试验中这种改善可以持续。（见【用法用量】）

AC-052-351研究中评估了有创血液动力学参数。与安慰剂组相比，波生坦组从基线到第12周的肺动脉压力（PAP）、心脏指数（CI）、肺血管阻力（PVR）、右心房压力（RAP）和肺毛细管契压（PCWP）都有明显改善。

表3：AC-052-351研究中从基线到12周的血液动力学参数变化

数值为平均值±SD

*p<0.05

**p<0.001

通过WHO功能分级、Borg呼吸困难评分和“临床恶化”发生率对肺动脉高压的症状进行了评估。本品治疗组患者的步行试验期间的呼吸困难（Borg呼吸困难评分）有所缓解，WHO功能分级出现改善，且临床恶化率显著降低。

在AC-052-351研究中，本品治疗的9名患者（42.8%）的肺动脉高压WHO分级从III级改善至II级。安慰剂组中仅1名患者（9.1%）从III级改善至II级，而2名患者（18.1%）从III级恶化至IV级。在AC-052-352 （BREATHE-1）研究中，213名患者中的92%的基线时WHO功能分级为III级，8%IV级。经本品治疗后，42.4%患者的WHO功能分级出现了改善（安慰剂组为30.4%）。

通过至死亡事件、因肺动脉高压住院、因肺动脉高压恶化中止治疗或需要依前列醇治疗等终点对临床恶化情况进行评价。下文中图1显示的是Log-rank检验，反映了28周内的临床恶化情况，下表则给出了各个临床恶化终点的发生率。

表4:临床恶化的发生率*

注：患者出现临床恶化的原因可能会超过一种。

（a）与安慰剂比较Log-rank检验的p=0.015

（b）与安慰剂比较Fish精确检验的p=0.033

（c）接受依前列醇往往是临床恶化的一个结果

*至死亡的最短时间、因PAH恶化而永久退出试验或住院、开始依前列醇治疗

在BREATHE-1研究中，随机分组至临床恶化时间以及失败比例的Kaplan-Meier估计值。所有患者（波生坦组n=74，安慰剂组n=69）均完成了前16周研究。其中一部分患者（波生坦组n=19，安慰剂组=13）完成了28周的双盲研究。

WHO功能分级II级患者的研究

在一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验中（AC-052-364，EARLY），185名WHO功能分级为II级的轻度PAH患者（平均基线6分钟步行距离为443米）服用波生坦62.5mgbid，4周后服用波生坦125mgbid（n=93）或服用安慰剂（n=92），共6个月。入组患者均为首次接受治疗的患者（n=156）或是正在接受稳定剂量西地那非治疗的患者（n=29）。复合主要终点为第6个月时PVR和6分钟步行距离相对基线的变化值。至临床恶化时间（通过死亡、因PAH并发症住院或PAH症状进展进行评价）、Borg呼吸困难指数、WHO功能分级的变化以及血液动力学参数则作为次要终点进行评估。

治疗6个月后，相比安慰剂组本品治疗组的PV人降低了22.6（p<0.0001）.波生坦组的6分钟步行距离增加而安慰剂组则减少，两组间平均值和中位值的差异分别为19.1米和13.8米。但差异未达到统计学意义（以6分钟步行距离中位值计，p<0.0758）。波生坦组的至临床恶化时间（首次观察到PAH症状进展的时间）相比安慰剂组由显著的延迟（风险比为0.227，p=0.0114）。与安慰剂相比，波生坦治疗组还降低了恶化至少1个功能分级的发生率（波生坦3.4%，安慰剂13.2%，p<0.0285），同时血液动力学参数（Mpap、TPR、心脏指数和SVO2；p<0.05）在两组之间有统计学意义的改善。分层分析同时发现，不论基线时混着是否使用西地那非治疗，出现的结果一致。

图2:EARLY研究中，32周内的随机分组至临床恶化时间

EARLY研究中随机分组至临床恶化时间的Kaplan-Meier估计值。

长期治疗数据来自于173例患者，他们在EARLY研究的对照期内接受本品治疗和/或在开放扩展期从安慰剂转向本品治疗。本品平均治疗时间为3.5±1.8年（最长6.1年），73%的患者治疗时间超过3年，62的患者治疗时间超过4年。在开放扩展期间，如有必要可加用其它肺动脉高压治疗药物。大多数患者诊断为特发性或遗传性肺动脉高压（61%），总体上78%的患者保持在WHO功能分级II级。治疗开始后第3年和第4年的Kaplan-Meler生存率分别为90%和85%。同样时间点，分别有88%和79%的患者未出现肺动脉高压病情恶化（定义为全因死亡、肺移植、房间隔造口术或开始静脉/皮下前列腺素治疗）。先前在双盲期的安慰剂治疗和开放扩展期间启用其他药物治疗的相关数据所占比重尚不明确。

肺动脉高压长期治疗

通过2项关键性安慰剂对照试验（AC-052-351和AC-052-352）及其开放性扩展试验（AC-052-353和AC-052-354）记录了235名患者使用本品治疗的长期生存状态。平均治疗时间为1.9±0.7年（最短1年，最长3.3年），对患者持续观察的评价时间2.0±0.6年。其中大部分患者诊断为原发性肺高压（PPH：72%），且处于WHO功能分级III级。结果显示经本品治疗1年和2年后患者生存率（Kaplan-Meier）分别是93%和84%。在继发于系统性硬化的PAH患者亚组中，生存率估计值较低。这些估计值可能受到治疗开始时235例患者中有43例患者接受了依前列醇治疗的影响。

这些非对照观察结果未能与未使用全可利组进行比较，因此不能用于确定全可利在死亡率方面的长期作用。

伴有先天性心脏病的肺动脉高压患者

对54名WHO功能分级为III级、伴有先天性心脏病继发的艾森曼格（Eisenmenger）综合征（出现右向左分流）的肺动脉高压患者开展了一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的研究AC-052-405（BREATHE-5）.患者开始每天2次接受本品62.5mg（n=37）或相应安慰剂（n=17），4周后每天2次接受本品125mg或对应安慰剂，在治疗12周。

本研究共设定了2个主要终点。一为本品不会导致分流恶化或加重低氧血症；二为与安慰剂相比第16周时肺血管阻力指数（PVRI）相对基线的变化均值。此外还对6分钟步行距离进行了评估。

16周后，与安慰剂相比，本品可使平均血氧饱和度增加1.0%（95%CL=-0.7:2.8），证明波生坦不会使低氧血症恶化。本品治疗组的肺血管阻力比安慰剂组降低了47.2±221.9dyn.sec/cm5，并具有显著的统计学意义（95%CL=-917.6，-26.5；t检验，p<0.0383）。

本品治疗可使步行距离发生统计学的显著改善，与安慰剂相比，其安慰剂校正后的增加值为53.1±19.2m（95%CL=14.5，9.17；t检验，p=0.0079）。

在BREATHE-5研究的24周开放扩展期（AC-052-409）中，有26名患者继续接受了波生坦治疗（平均治疗时间为24.4±2.0周），其疗效总体上得以维持。

伴有人类免疫缺陷病毒感染的肺动脉高压患者

在一项非对照的开放性研究AC-052-362（BREATHE-4）中入选了16名WHO功能分级为III级或IV级、未经依前列醇治疗并伴有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（稳定期，CD4细胞>100个细胞/mm3）的肺动脉高压患者，受试者开始服用本品62.5mg、每天2次，4周后剂量递增至125mg、每天2次，再治疗12周。

本品治疗16周后，6分钟步行试验距离相对基线出现了显著改善、增加值为91.4±59.5m（95%CL=59.7，123.3；t检验，p<0.001）。Borg呼吸困难指数也有所改善，第16周时（1.5±1.6）相比基线（3.4±2.5）有显著降低（95%CL=-3.3，-0.5；t检验，p<0.013）.

基线时16名患者中的15名功能分级为III级，另一名为IV级。经本品62.5mg、bid治疗4周后，9名（56.3%）患者的功能分级出现了改善。在经125mg、bid治疗12周后，16名患者中14名（87.5%）分级相对基线出现了改善，包括基线时功能分级为IV的那名患者。3名患者从基线时的III级提高到I级，且没有出现功能分级恶化的患者。1名患者出现了肺动脉高压临床状况恶化，并住院。

经本品治疗16周后一下指标相对基线出现了改善：心脏指数平均增加0.88L/min/m2±0.72（95%CL=0.49，1.26；t检验，p<0.001）；PVR评价降低339 dyn.sec/cm5（95%CL=-454，-223；t检验，p<0.001）。值得注意的是本研究为非对照的开放性研究，上述数据应审慎解读。

合用依前列醇的患者

通过AC-052-355（BREATHE-2）和AC-052-356（BREATHE-3）两项研究考察了本品与依前列醇的联合用药。AC-052-355是针对33名合用依前列醇的重度肺动脉高压患者进行的多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的临床试验。AC-052-356是针对儿科患者的开放、非对照的临床试验。19名儿科患者中有10名在12周试验过程中合用了本品与依前列醇。儿童及成人患者何用本品与依前列醇是均耐受良好。

肺动脉高压儿童患者

在肺动脉高压儿童患者中，进行了一项开放性非对照研究（AC-052-356（BREATHE-3）），该研究纳入了19例肺动脉高压儿童患者（原发性肺动脉高压10例，先天性心脏病相关肺动脉高压9例）对波生坦治疗进行评价。该研究主要设计为药物代谢动力学研究（见【药代动力学】）。患者根据体重分为3组，并给予不同剂量治疗12周。具体给药剂量方案如下：

每组中有半数患者已经静脉应用依前列醇治疗，在整个研究过程中依前列醇的剂量保持不变。患儿的年龄为3～15岁。基线水平处于WHO功能II级的患儿15例（79%）、III级4例（21%）。

对17例患儿进行血液动力学检测。与基线水平相比，心脏指数平均增加0.5L/min/m2，而平均肺动脉压力平均降低8mmHg，肺血管阻力平均下降389 dyn.sec/cm5。无论是否给予依前列醇，这些血液动力学较基线水平的改善程度相似。第12周时的运动参数较基线水平的改变是高度变异的，且均不显著。

对充血性心力衰竭无疗效

全可利在伴有左心室功能紊乱的充血性心力衰竭患者中国年的治疗无效。在国外两项临床研究中，1613例NYHA分级为III-IV、左心室射血分数<35%，使用利尿剂、ACE抑制剂和其它治疗的心力衰竭受试者随机使用安慰剂或全可利（62.5mg每日2次至125mg耐受剂量每日两次），并随访至70周。结果显示，全可利治疗在患者的总体评估（主要终点）或死亡率方面没有获益。但是，在波生坦开始使用后的第4周到第8周，因CHF相关的体重增加和加重的下肢水肿而住院的发生率增高。患者需要进行利尿、体液管理或因心衰失代偿而住院治疗。

在12周进行主要评估，病人随访至28周。

本品治疗同步行距离的明显增加密切相关。主要的疗效参数为6分钟步行距离测试。在12周，波生坦组比基线平均值增加70.1±12.3 m(95%的置信区间[CL]=44.5，95.6)，安慰剂组平均值减少5.8±36.3 m(95%置信区间=-86.6，75.2)。波生坦治疗的效果，步行距离平均值增加为75.9±31.0 m(95%CL=12.5，139.2；t-检验，P=0.0205)。

从基线到12周，波生坦组与安慰剂组相比，肺动脉压力(PAP)、心脏指数(CI)、肺血管阻力(PVR)、右心房压力(RAP)和肺毛细管楔压(PCWP)有明显改善。

从基线值到12周血液动力学参数的变化

数值为平均值±SD

*p<0.05

**p<0.001

本品治疗的9个病人(42.8%)，肺高动脉压WH0分期从III期提高到II期。在安慰剂组，1名病人(9.1%)从III期提高到II期，2名病人(18.1%)从III期恶化至IV期。在研究中，接受本品治疗的病人没有功能分期恶化。

在该研究中，另外进行了一个临床恶化前分析(终点定义为死亡、肺移植或由于临床恶化退出)。安慰剂组3名病人由于临床恶化退出(不一定是WH0分期改变)，而波生坦组则没有退出病人。

在步行试验中测量的最大呼吸困难平均分数表明，与安慰剂组相比，波生坦组有所改善。在波生坦组病人平均分数下降0.19，但在安慰剂组增加1.36。

双盲研究中所有波生坦治疗的病人和8名安慰剂治疗的病人都进入开放性扩大研究。经过一年的治疗后，先用波生坦治疗的病人保持其疗效；先用安慰剂的病人，再用波生坦后其运动能力提高。

【药理毒理】

本品为双重内皮素受体拮抗剂，对ETA（内皮素受体A）和ETB（内皮素受体B）均有亲和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。

神经激素内皮素为强效的血管收缩剂，能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。在包括肺动脉高压在内的许多心血管疾病中，血浆和组织的内皮素浓度均会增加，提示内皮素在这些疾病中的病理作用。对于肺动脉高压，血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。

波生坦对于内皮素受体是特异性的。波生坦与内皮素竞争性地结合ETA和ETB受体，它与ETA受体的亲和力稍高于与ETB受体的亲和力。在肺动脉高压的动物模型中，波生坦长期口服给药能降低肺血管阻力、重构肺血管和逆转右心室肥大。在肺纤维化动物模型中，波生坦可减少胶原沉积。

药理学

动物体内研究

在肺动脉高压大鼠模型中，本品不仅可影响血液动力学指标，还可影响结构变化和疾病进展。

在慢性缺氧和野百合碱大叔模型中，100mg/kg/天剂量给药4周后，波生坦可降低肺血管阻力，并可重构肺血管和逆转右心室肥大。

博莱霉素肺纤维化大鼠模型中，100mg/kg/天剂量给药4周后，波生坦可通过减少肺胶原沉积而降低肺间质纤维化。

猪急性肺高压模型中，静脉给予3-10mg/kg的波生坦，可预防急性肺高压。

人体内研究

本品的临床药理学包括23项试验时间<14天的研究，共入选了350名健康受试者和221名患者，其中434受试者使用了波生坦。

药效学

健康受试者的单次或多次口服研究中，当剂量最高达1000mg时，本品对心率和血压均未产生有临床意义的影响。

健康受试者静脉或口服给予波生坦后，血浆内皮素水平可出现剂量和浓度依赖的升高，但未发现其他激素血浆水平有类似的变化。在这些受试者当中，最常见的不良事件为剂量相关的头痛，但大多数情况下为轻度至中度。

与安慰剂相比，原发性肺动脉高压患者及硬皮病或人类免疫缺陷病毒继发的肺动脉高压患者口服本品可显著降低肺动脉压（PAP）、肺血管阻力（PVR）、右心房压力（RAP）和肺毛细管契压（PCWP），同时可显著提高心脏指数（CI）。

微生物学

不适用。本品无抗微生物活性。

毒理学

动物毒理学研究

本品的急性毒性很低。静脉给药和腹腔给药的最高非致死剂量为125mg～250mg/kg，皮下给药的最高非致死剂量>1000mg/kg，口服给药为200-至4000mg/kg。

重复给药毒性-口服给药途径

对大鼠、犬和狨猴进行了口服重复给药的毒性研究。对大叔的3项重复给药毒性研究中时间最长达6个月，对犬的4项研究中最长达12个月。

对大鼠的研究中未观察到实质性毒性。红细胞（RBC）参数有轻度下降（在正常范围内），原因可能是波生坦的血管舒张效应以及与之相关的血浆容积增加。对大鼠的研究中可见肝脏重量的增加；但所有大鼠的重复给药研究中均为发现肝脏毒性的组织病理学证据。

对犬的大部分研究中，也可见RBC参数的轻度降低。极高剂量（500和1000mg/kg）下开展的为期4周研究中可见血清肝酶水平的升高，组织学上可见胆管增生和单个细胞坏死。为期6个月的研究（10、60和400mg/kg）中，当剂量高达400mg/kg时，均未见显著毒性。为期12个月的研究（60、180、500mg/kg）中，高剂量下可见胆汁淤积和血清胆盐增加的组织学变化迹象。犬研究中发现的碱性磷酸酶轻度升高以及肝脏重量增加和肝细胞肥大都与药物对微粒体酶的诱导作用相符。所有研究中均未出现小叶中心坏死的迹象。

狨猴口服本品（10、80和500mg/kg/天）的总体耐受性良好。未见系统毒性症状。

致突变性

通过一系列的体外和体内试验评价了本品的致突变和致裂性。所有试验，包括使用含高含量杂质的产品在内，均无证据表明本品有致突变和致裂性。

致癌性

小鼠喂食波生坦2年后，450mg/kg/天的剂量组（按mg/m2计算，大约为人体最大推荐剂量（MRHD）125mg、bid的8倍），雄鼠肝细胞腺瘤和肝细胞瘤的发生率增加。同一试验中，当剂量高于2000mg/kg/天（约MRHD的32倍）时，可见雄鼠和雌鼠结肠腺瘤发生率均增加。

大鼠口服给药波生坦2年后，3000mg/kg/天剂量组雄性大鼠的甲状腺滤泡细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞肿瘤的总发生率显著增加，该剂量约为一位50kg体重患者口服治疗剂量的600倍，雌鼠以及雄鼠除甲状腺外的其他部位的肿瘤发生率均无显著增加。大鼠试验表明本品可诱导轻度甲状腺激素失衡。所有剂量下小鼠和大鼠的死亡率均未增加。

本品对小鼠为微粒体梅诱导剂，故肝脏肿瘤的形成并非意外。类似地，对大鼠尤其是雄性大鼠，本品易引起甲状腺激素失衡从而导致甲状腺肿瘤。无其他大鼠或小鼠肿瘤与本品的治疗相关。在药物制剂的致癌性试验中，大鼠的甲状腺及小鼠的肝脏为最常见的肿瘤发生部位，且在很多其它药物的试验中，可见这些肿瘤的发生。因为一系列广泛的试验显示波生坦无遗传毒性，所以这些结果不代表相关的肿瘤风险。

波生坦给药大鼠中的睾丸发现

对大鼠2年的致癌性研究发现，与对照组相比，给药组可见睾丸曲细精管萎缩发生率增加。大鼠给药6个月或犬给药长达12个月未见睾丸曲细精管萎缩发生率增加。当本品剂量高达4500mg/kg/天时，小鼠给药2年后未见曲细精管萎缩的发生率升高。多个生育力试验的结果显示试验动物的生育力正常，且精子参数（活力和计数）、睾丸和附睾重量以及组织病理学结果均正常。

生殖毒性

大鼠的生育力试验表明本品不影响交配能力和声育能力，对着床前胚胎发育和着床也无影响。精子数、精子移动、精子活力和睾丸重量也无改变。

大鼠按相当于50kg患者口服6倍剂量给药时，显示本品有致畸形。在大鼠的胚胎-胎仔毒性研究中本品显示剂量依赖的致畸作用，包括头部、脸部及大血管畸形。剂量高达1500mg/kg/天时，在家兔中没有观察到出生缺陷。其它内皮素受体拮抗剂和内皮素基因敲除小鼠中可见类似的畸形，表明致畸形是这一类药物的类效应。

【药代动力学】

主要对健康受试者进行了波生坦的药代动力学研究。

在健康受试者中，本品显示与剂量和时间相关的药代动力学。随着静脉给药剂量的增加以及时间的推移，本品的清除率和分布容积随之下降。口服给药剂量不超过500mg时，系统暴露量与剂量呈比例关系。更高口服剂量时，Cmax和AUC增加的比例低于剂量增加比例。

多次给药时，波生坦血浆浓度可逐渐下降至单次给药后的50%-65%，出现这种下降的原因可能是肝酶代谢时的自身诱导所致。本品可在3-5天内达到稳态。

波生坦与血浆蛋白（>98%）主要是白蛋白高度结合。波生坦不能穿透红细胞。

还不清楚波生坦的药代动力学是否受性别、体重、种族或年龄的影响。

下表为肺动脉高压患者的药代动力学参数总结

数据以算术平均值表示（及95%置信区间），而tmax以中位数（及范围）表示。数据来自以125mg、bid维持剂量至少2周的肺动脉高压患者。

吸收：波生坦的绝对生物利用度大约为50%，且不受食物影响。口服给药后3-5小时达到最高血浆浓度。目前已有成人肺动脉高压患者的口服和静脉给药的药代动力学数据，数据显示波生坦在成人肺动脉高压患者中的暴露量约为健康成人受试者的2倍。

分布：本品的分布容积约为18L，清除率大约为8L/h。波生坦与血浆蛋白（>98%）主要是白蛋白高度结合。波生坦不能穿透红细胞。

代谢：波生坦在肝脏中被细胞色素P450同工酶CYP3A4和CYP2C9代谢。人血浆中可分离出三种波生坦代谢物。其中只有一种代谢物Ro48-5033具有药理学活性，该活性代谢物在成人患者中的暴露量高于健康受试者，且占波生坦效用最高可达25%。明确有胆汁淤积的患者，其活性代谢物的暴露量可能会增加。

排泄：波生坦主要通过胆汁清除。表面消除半衰期(t1/2)为5.4小时。

特殊人群及特殊状况

儿童：根据体重对肺动脉高压患儿进行单次和多次口服给药的药代动力学研究（见【临床试验】）。波生坦的暴露量可随时间推移而下降，方式与本品已知的自身诱导特性一致。接受31.25mg、62.5mg、125mg，每日2次剂量治疗的儿科患者，其波生坦平均AUC值（CV%）分别为3496（49）、5428（79）和6124（27）ng.h/ml，而接受125mg bid剂量治疗的成年患者的平均AUC值为8149（47）ng.h/ml。波生坦在10-20kg、20-40kg和>40kg患儿血药浓度达稳态时，血药浓度分别为成年患者的43%、67%和75%。

老年人：尚未对年龄超过65周岁的患者进行波生坦的药代动力学评价。

性别：本品的药代动力学参数与性别之间未见明显关联或倾向。

肝功能不全者：轻度肝功能损害（Child-Pugh分级为A）患者的药代动力学无明显变化。轻度肝损伤患者的稳态波生坦AUC比与健康志愿者高9%，其主要代谢物Ro48-5033的稳态AUC高33%。

在一项研究中研究了中度肝功能受损（Child-Pugh B级）对波生坦及其主要代谢物Ro48-5033的药代动力学的影响。该项研究包含5名伴有Child-Pugh B级肝损伤和门静脉高压的肺动脉高压患者以及3名正常肝功能的其它原因肺动脉高压患者。在Child-Pugh B级肝损伤患者中，波生坦稳态AUC均值（95%CI）为360（212-613）ng.h/ml，即高于肝功能正常患者4.7倍（波生坦：AUC均值（95%CI）：76.1（9.07-638）ng.h/ml）；活性代谢物Ro48-5033的AUC均值（95%CI）为106（58.4-192）ng.h/ml），即高于肝功能正常患者12.4倍（Ro48-5033：AUC均值（95%CI）85.7（1.28-57.2）ng.h/ml）。

尽管患者数有限并且有较高的差异性，但这些数据仍表明在中度肝功能受损（Child-Pugh B级）患者中波生坦及其主要代谢物Ro48-5033暴露量显著增加。

在Child-Pugh C级肝功能损害的患者中，没有进行波生坦的药物代谢动力学研究。全可利在中度至重度肝功能损伤患者，即Child-Pugh B级或C级患者中禁用。

肾功能不全者：相比肾功能正常的志愿者，重度肾功能受损患者(肌酐清除率为15-30mL/min)波生坦的血浆浓度约减少10%，三种代谢物的血浆浓度增加约2倍。因为低于使用剂量3%的药物通过尿排出，故肾功能受损的患者无需调整剂量。根据波生坦的物理化学性质和高度蛋白结合率，预期其在透析的过程中不会被显著清除。

【贮藏】

室温保存，15-30℃。

【包装】

铝塑包装，56片/盒。

【有效期】

62.5 mg规格：24个月。

125 mg规格：24个月。

【执行标准】

进口药品注册标准JX20050160

信息来源：百度百科