【成份】

本品主要成分为吡非尼酮

【性状】

胶囊剂内容物为白色至淡黄色粉末

【规格】

100mg

【禁忌】

（1） 对本品任何成分过敏的患者禁用

（2） 中毒肝病患者禁用

（3） 妊娠及哺乳期患者禁用

（4） 有严重肾功能障碍或需要透析患者禁用

（5） 需要服用氟伏沙明者（一种治疗抑郁症或者强迫性精神障碍的药物）

【注意事项】

(1) 在本品的临床试验中发现本品可以改善轻到中度特异性肺纤维化患者的肺功能指标，但是尚未发现本品可以逆转肺纤维化，故重度特异性肺纤维化患者应用本品可能无法受益。

(2) 本品可能导致严重的光敏反应，长期暴露在光线下，有导致皮肤癌的可能。使用时要事先对患者进行详细说明。应使用防晒霜，尽量避免暴露接触紫外线，如出现皮疹，瘙痒，及时联系医生。

(3) 尽量避免合并使用其他药物，如四环素抗生素类药物（多西环素）等，因其可增加光敏反应的机率。

(4) 应用本品会发生嗜睡.头晕等相关情况，因此使用本药的患者不要驾车或者从事危险的机械操作。

(5) 由于肝功能的损害可引起ALT,AST等的升高和黄疸，服用本品期间要进行定期的肝功能检查

(6) 由于胶囊配方中有乳糖成分，建议糖尿病患者服用前咨询医生。

(7) 动物试验表明本品能透过血脑屏障，建议发作性脑部疾病患者（局灶性兴奋或发作性睡眠）服药前咨询医生。

(8) 吸烟可减低本品疗效。

(9) 服药期间请勿服用葡萄柚汁，可干扰吡非尼酮的疗效。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1 不推荐孕妇及可能怀孕的妇女应用本品，因尚未清楚本品对未出生婴儿的风险。在大鼠试验中，确认出现时怀孕周期延长或导致出生率降低，并有向婴儿转移的现象。另外，在兔试验中，确认导致出现流产或早产现象。

2 哺乳期妇女，应避免母乳喂养。在大鼠实验中，可检测到母乳中有药物分泌。哺乳期使用，会抑制新生儿体重增加。

【儿童用药】

本品对于低出生体重儿、新生儿、婴儿、幼儿、儿童和18岁以下的青少年的使用的安全性尚未确立。

【老年用药】

一般的老年人生理机能都有所下降，且目前尚无专门在老年人中进行的大规模临床试验，故建议高龄患者慎用。

【药物的相互作用】

1、请注意下列药物可影响吡非尼酮的治疗效果：

（1）增加吡非尼酮不良反应的药物：环丙沙星、胺碘酮、普罗帕酮。

（2）降低吡非尼酮疗效的药物：奥美拉唑、利福平。

服用上述药物前请听取医生或药剂师的建议。

2、其他药物相互作用事项

（1）本品与抗酸药MylantaⅡ（主要含有氢氧化镁和氢氧化铝）合用,其药物代谢动力学特征不受影响。

（2）吡非尼酮与CYP1A2强抑制剂氟伏沙明合用时，可导致明显药物相互作用，其清除率可显著降低。联合使用氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-∞增加约6倍。因此，吡非尼酮不应与CYP1A2中效或强效抑制剂联合使用。

（3）吡非尼酮可被多种CYP 酶(CYP1A2、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1)所代谢，故与其他药物合用时，较易受其他药物所引发的CYP酶活性抑制或诱导的影响。

【临床试验】

1、拫据国外资料，获批准的与安慰剂对照的双盲比较试验结果显示，服用吡非尼酮组与服用安慰剂组相比，吡非尼酮能抑制肺活量降低（数据见下表）。本试验的对象是临床确诊为特发性肺间质性纤维化，用药前用运动平板试验机进行6分钟的步行实验时SpO2最低值是85%以上且与安静时的SpO2有5%以上差别的患者。

肺活量变化比较（吡非尼酮或安慰剂治疗52周）

2、根据最新发布于NEJM（《新英格兰医学杂志》）的ASCEND研究（确认吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的有效性和安全性的评估）结果显示，治疗52周后，吡非尼酮可以有效减缓特发性肺纤维化患者疾病的进展。在吡非尼酮组，与安慰剂组相比，用力肺活量（FVC，肺功能的主要指标）预计值的绝对下降幅度≥10% 或者患者死亡的比率相对减少47.9%，而FVC未降低或患者死亡的比率则相对增加132.5%（P<0.001）（数据见下图）。同时，吡非尼酮能够降低6分钟步行距离（评价IPF患者生活治疗的指标）减少的幅度（P = 0.04），改善IPF患者的无进展生存期（P<0.001）。并且，预先设定的汇总分析混合之前两个3期临床试验的结果，吡非尼酮组较安慰机组在全因死亡率（P = 0.01）和特发性肺纤维化相关死亡率（P = 0.006）中也表现出了差异显著，发生率显著低于安慰组。

3、耐受性试验：中国健康志愿者I期耐受性试验结果表明

（1）单次给药最大耐受量：单次给药未出现不良反应最大剂量为400mg，未达到终止指标最大耐受剂量为800 mg。

（2）多次给药最大耐受量：多次给药最大耐受剂量为每次600mg，1日3次,日累积量为1800 mg。

【药理毒理】

特发性肺纤维化与肿瘤坏死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎症细胞因子合成和释放引起的慢性纤维化和炎症有关。

吡非尼酮的作用机制尚不完全清楚。研究结果显示，吡非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚，减弱成纤维细胞受到细胞生长因子如转化生长因子β(TGF-β)和血小板衍生生长因子(PDGF)刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚。动物肺纤维化模型（博来霉素和移植导致的纤维化）试验结果显示，吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎作用。

【药代动力学】

空腹时单次给药：健康成年男性，每组6例，分别空腹单次口服200mg、400mg和600mg时，血浆中药物最大血药浓度（Cmax)、药时曲线下面积（AUC)值随给药量的增加按比例增加。

低、中、高三个剂量组各12名中国健康志愿者，空腹条件下分别单次口服吡非尼酮胶囊低剂量200mg、中剂量400mg、高剂量600mg三个剂量组。人体药代动力学过程符合线性药代动力学特征，测得药代动力学参数结果表明，本品吸收迅速，随着剂量的增加，Cmax、AUC0-12h、AUC0-∞都成比例增加：血浆半衰期短。

餐后给药对药代动力学的影响：健康成年男性，每组6例，在餐后或空腹时单次口服400mg之后，血浆中药物随进食Cmax、AUC会降低，达峰时间（Tmax)会延长。

多次给药：12例健康成年男性，按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法毎天早、午、晚三次，饭后服用，6天内（服用的第一天以及第六天的早、午一天2次）总计18天内连续口服药物之后各给药组笫一天和第六天血浆中药物浓度分布都随时间呈同样的趋势,服用第一天的Cmax、AUC都随着服用量的增加，而按比例增加。

【贮藏】

密闭保存。

【包装】

（1）药用塑料瓶，54粒/瓶。（2）铝塑包装，12粒/板，3板/盒。

【有效期】

36个月