【剂型】

胶囊

【规格】

 140 mg/粒

【合成方法】

美国 Pharmacyclics 公司的专利技术，以 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（ 1）为起始原料， DMF 为溶剂，在加热条件下，与 N-碘代琥珀酰亚胺反应制备得到 3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（ 2）； K2CO3和二烷为反应溶剂，在微波和 180 ℃条件下，化合物 2 与适当取代的苯基硼酸进行钯介导的交叉偶联反应，形成中间体 1；在偶氮二甲酸二异丙酯和树脂结合的 pph3 条件下，中间体 1 通过 Mitsunobu反应与 N-Boc-3-羟基哌啶偶合，得到 Boc（叔丁氧羰基）保护的中间体 2；中间体 2 用盐酸去保护后，再与丙烯酰氯偶合，得到目标化合物。

【作用机制】

B 细胞抗原受体（ BCR）的信号通路是众多肿瘤生长和播散的关键驱动者。 BTK 作为 BCR 信号肽不可或缺的参与者，对 B 淋巴细胞的形成、分化、信息传递和生存至关重要。 BTK 是 BCR 通道可识别的信号肽分子，当该信号肽分子穿过 B 淋巴细胞表面受体时， B 淋巴细胞实现转运、趋化性和黏附作用的必需通道被激活，这为 B 细胞恶性肿瘤的形成提供了便利。

依鲁替尼是一种小分子的 BTK 抑制剂，可与BTK 活性位点上的半胱氨酸残基（ Cys-481）选择性地共价结合，不可逆地抑制 BTK 的活性，进而抑制 BCR 信号通路的激活，有效阻止肿瘤从 B 细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织，减少 B 细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡，从而发挥治疗 CLL 和 MCL的作用。非临床研究表明依鲁替尼能够抑制恶性B 淋巴细胞在体内的增殖和存活。

【药效学】

Ponader 等的一项试验中，给 4 对淋巴瘤模型犬每日口服依鲁替尼胶囊 2.5～20 mg/kg，共 7 d，然后镜检被标记的单核细胞，结果发现依鲁替尼能够与外周血液及肿瘤组织中的 BTK 结合，肿瘤斑块都有不同程度的减少。

Ⅰ期临床试验结果表明，对于容易复发且不易治愈的 NHL 患者，依鲁替尼可与 BTK 形成不可逆结合，在服药后的 4 h 内不可逆结合率高达 95%以上，该结合对周围血细胞无显著影响。一项对 48位 CLL 患者每日 po 依鲁替尼 420 mg，治疗时间为15.6 个月的试验结果显示总体应答率为 58.3%，应答响应时间从 5.6～24.2 个月。在Ⅱ期临床试验中， 111 名 MCL 患者每日 po 依鲁替尼 560 mg，治疗时间为 8.3 个月，结果显示总体应答率高达 68%，完全应答率达到 21%，另有 47%的患者为部分应答，应答响应时间的中值为 17.5 个月。

【药物相互作用】

依鲁替尼主要通过 CYP3A 代谢，因而在与CYP3A 抑制剂或诱导剂同时服用时，其暴露量将会受到影响。酮康唑是 CYP3A 强抑制剂，能使依鲁替尼的最大血药浓度（ Cmax）和 AUC 分别增加 29、24 倍；中度 CYP3A 抑制剂能使依鲁替尼的 Cmax 和AUC 分别增加 6、 9 倍。

利福平是强 CYP3A 诱导剂，能使依鲁替尼的暴露量降低为原来的 1/10；中度 CYP3A 诱导剂也能使依鲁替尼的暴露量降低为原来的 1/3。 这种暴露量的改变并不是希望的结果。因此，应避免依鲁替尼与中度或强 CYP3A 抑制剂及诱导剂同时服用，这种强抑制剂还包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素和泰利霉素，强诱导剂还包括卡马西平、利福平和苯妥英等。

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