【成份】

活性成份：甲苯磺酸利特昔替尼

【性状】

本品为 3 号不透明胶囊，内含白色或类白色粉末，黄色囊体上用黑色油墨径向印有“RCB 50”字样，蓝色囊帽上用黑色油墨径向印有“Pfizer”字样。

【规格】

50 mg（按 C15H19N5O 计）。

【禁忌】

已知对利特昔替尼或其任何辅料有超敏反应的患者禁用利特昔替尼（参见【注意事项】）。

【注意事项】

严重感染

接受利特昔替尼治疗的受试者曾报告过严重感染。最常见的严重感染是阑尾炎、COVID-19  感染（包括肺炎）以及败血症（参见【不良反应】）。在机会性感染中，接受利特昔替尼治疗的受试者报告了多皮区带状疱疹。

避免在活动性、严重感染患者中使用利特昔替尼。在有下列情况的患者中开始利特昔替尼治疗之前，应考虑治疗的风险和获益：

患有慢性或复发性感染

曾有 TB 接触史

有严重感染或机会性感染史

曾在地方性 TB 或真菌病流行地区居住或旅游，或

患有可能使其易受感染的基础病症

利特昔替尼给药期间及给药后，应密切监测患者是否出现感染体征和症状。如果患者发生严重感染或机会性感染，应中断利特昔替尼治疗。如果患者在利特昔替尼治疗期间新发感染，则应进行适合免疫功能受损患者的及时、全面和适当的诊断性检查，并进行适当的抗感染治疗，密切监测患者病情。一旦感染得到控制，可继续利特昔替尼治疗。

结核病

开始治疗前应对患者进行结核病（TB）筛查。利特昔替尼不应用于患有活动性 TB 的患者。对于新诊断为潜伏性 TB 或有既往未经治疗的潜伏性 TB 患者，应在开始利特昔替尼治疗前开始抗 TB 治疗。潜伏性结核筛查为阴性的患者中，在具有高危因素的患者开始利特昔替尼治疗前应首先考虑抗结核治疗，并考虑在

利特昔替尼治疗期间筛查结核病高危患者。

病毒再活化

临床试验中报告了病毒再活化，包括疱疹病毒再活化的病例（例如带状疱疹）

（参见【不良反应】）。如果患者出现带状疱疹，应考虑中断治疗直至缓解。

在开始利特昔替尼治疗之前，应按照临床指南的要求进行病毒性肝炎筛查。有 HIV 感染或者乙型或丙型肝炎感染证据的患者未参加临床试验。

死亡

一项在 50 岁及以上且至少有一个心血管风险因素的类风湿关节炎（RA）患者中使用另一种 JAK 抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究显示，与 TNF 抑制剂相比，在接受该 JAK  抑制剂治疗的患者中观察到的全因死亡率更高（包括心源性猝死）。在开始或继续利特昔替尼治疗之前，应考虑个体患者的获益与风险。

恶性肿瘤和淋巴增生性障碍

在利特昔替尼的临床试验中观察到恶性肿瘤，包括 NMSC（参见【不良反应】）。

一项在 RA  患者中使用另一种 JAK  抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究显示，与接受 TNF  抑制剂治疗的患者相比，在接受该 JAK  抑制剂治疗的患者中观察到的恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌 [NMSC]）发生率更高。与接受 TNF 抑制剂治疗的患者相比，在接受该 JAK  抑制剂治疗的患者中观察到的淋巴瘤发生率更高。与接受 TNF 抑制剂治疗的患者相比，接受 JAK 抑制剂治疗的当前或既往吸烟者的肺癌发生率更高。在这项研究中，当前或既往吸烟者的所有恶性肿瘤风险均额外增加。

对于患有某种已知恶性肿瘤的患者（已治愈的 NMSC 或宫颈癌除外），在开始或继续利特昔替尼治疗之前，应考虑治疗的风险和获益。

建议对皮肤癌高危患者定期进行皮肤检查。

主要心血管不良事件（MACE）

一项在 50 岁及以上且至少有一个心血管风险因素的 RA 患者中使用另一种 JAK  抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究显示，与使用 TNF  抑制剂治疗的患者相比，在接受 JAK  抑制剂治疗的患者中观察到的主要心血管不良事件（MACE）发生率更高，其中主要心血管不良事件是指心源性死亡、非致命性心肌梗塞（MI）和非致命性卒中。当前或既往吸烟患者的风险额外增加。

在开始或继续利特昔替尼治疗之前，应考虑个体患者的获益与风险，特别是在当前或既往吸烟患者以及有其他心血管风险因素的患者中。应告知患者严重心血管事件的症状及其应对措施。如果患者发生心肌梗塞或卒中，则终止利特昔替尼治疗。

血栓栓塞事件

一例接受利特昔替尼的受试者报告了 PE  事件（参见【不良反应】）。在利特昔替尼更高剂量治疗组中，1  例受试者报告了视网膜动脉闭塞事件。

一项在 50 岁及以上且至少有一个心血管风险因素的 RA 患者中使用另一种 JAK  抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究显示，与接受 TNF  抑制剂治疗的患者相比，观察到总体血栓形成、DVT  和 PE  的发生率更高。

对于已知有血栓栓塞风险因素的患者，应谨慎使用利特昔替尼。如果出现血栓形成或栓塞症状，患者应中断利特昔替尼治疗并立即接受评估和适当治疗。在开始利特昔替尼治疗之前，应考虑治疗的风险和获益。

超敏反应

在临床试验中，接受利特昔替尼的受试者曾观察到包括速发严重过敏反应、荨麻疹和皮疹在内的严重反应。如果发生有临床意义的超敏反应，应停用利特昔替尼并进行适当的治疗（参见【不良反应】）。

听力事件

在比格犬长期毒性研究中观察到利特昔替尼相关的轴突营养不良（参见【药理毒理】），根据现有总体非临床和临床数据，认为犬中发生的轴突营养不良不会对接受利特昔替尼治疗的患者造成风险。尽管临床研究中未发生中枢性听力障碍，但如果患者在用药期间出现中枢性听力障碍，在查明病因前，应停用利特昔替尼。

实验室检查异常

利特昔替尼治疗与淋巴细胞和血小板减少有关（参见【不良反应】）

在开始利特昔替尼治疗之前，应检测 ALC  和血小板计数（参见【用法用量】）。在开始利特昔替尼治疗后，建议根据 ALC  和血小板计数情况暂停或终止治疗（参见【用法用量】）。

肝酶升高 –  与安慰剂组相比，利特昔替尼治疗组的肝酶升高发生率更高。

在利特昔替尼临床试验的患者中观察到 ALT  升高至 ≥5  倍正常值上限 (ULN)，AST  升高至 ≥5  倍 ULN。应在基线时以及之后根据患者管理常规进行评估。建

议及时分析肝酶升高的原因，以识别潜在的药物性肝损伤病例。如果观察到 ALT或 AST  升高，并且怀疑发生药物性肝损伤，则中断利特昔替尼给药，直至排除此诊断。

肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高 – 与安慰剂组相比，利特昔替尼治疗组的 CPK升高发生率更高。

疫苗接种

对于接受利特昔替尼治疗的患者接受疫苗接种后的反应，目前尚无数据。在治疗期间或开始治疗前不久应避免接种减毒活疫苗。开始利特昔替尼治疗前，建议患者根据现行免疫接种指南接种最新的疫苗，包括预防性带状疱疹疫苗。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期

风险总结

在孕妇中使用利特昔替尼的临床试验数据不足以确定与药物相关的主要出生缺陷、流产或者其他不良母体或胎儿结局的风险。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和兔在器官形成期口服利特昔替尼后，在分别相当于人体最大推荐剂量（MRHD）的 49  倍和 55  倍的暴露量[基于曲线下面积（AUC）]下发生了胎仔毒性和胎仔畸形。

适用人群出现主要出生缺陷和流产的背景风险尚不明确。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其他不良结果的风险。在美国一般人群中，经临床确认的妊娠中主要出生缺陷和流产的背景风险分别估计为 2-4% 和 15-20%。

哺乳期

风险总结

尚无关于利特昔替尼是否在人类乳汁中分泌、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的数据。利特昔替尼可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。如果动物乳汁中存在某种药物，则该药物也可能存在于人乳中。鉴于成人中的严重不良反应，

包括严重感染和恶性肿瘤风险，建议女性在利特昔替尼治疗期间和末次给药后约14  小时内（约 6  个消除半衰期）不要哺乳。

【儿童用药】

已在 ≥12 岁青少年患者中确定了利特昔替尼治疗重度斑秃的安全性和有效性。斑秃临床试验共计入组了 181  例 12  至<18 岁青少年受试者，在一项关键性，双盲，安慰剂对照试验（AA-I ） 中，105  例 12 至 <18 岁斑秃青少年受试者接受了随机分组。青少年与成人受试者的疗效一致（参见【临床试验】）。青少年受试者的不良反应特征与成人相似。

尚未确定利特昔替尼用于 12  岁以下儿童患者的安全性和有效性。

【老年用药】

无需对 ≥65  岁的患者进行剂量调整。

在入组斑秃试验的受试者中，共有 28 例年龄为 65 岁及以上。利特昔替尼临床试验未入组足够数量的 65 岁及以上受试者，并且没有 75 岁及以上的受试者，因此不能确定老年患者对本药的反应是否与年轻成年患者不同。

由于老年人群中感染发生率通常较高，故治疗老年患者时应谨慎。

【药物过量】

临床试验中利特昔替尼的给药剂量为最高单次口服 800 mg。不良反应与较低剂量下的观察结果相似，未发现特定毒性。对健康成人受试者口服给药最高达单剂量 800 mg 时的药代动力学（PK）数据显示，90% 以上的给药剂量预期可在 48  小时内被清除。

利特昔替尼用药过量没有特效解毒剂。应予以对症和支持性治疗，并监测患者是否出现不良反应的体征和症状（参见【不良反应】）。

【临床药理】

药效学

淋巴细胞亚群

在斑秃受试者中，利特昔替尼治疗与淋巴细胞绝对值、T 淋巴细胞（CD3）和 T 淋巴细胞亚群（CD4  和 CD8）的早期剂量依赖性减少有关。另外，NK  细胞（CD16/56）出现早期剂量依赖性减少，稳定保持在一个稍低水平下至第 48  周。在 50 mg QD 剂量给药早期观察到中位淋巴细胞水平降低，之后保持稳定至第48 周。所有治疗组均未观察到 B 淋巴细胞（CD19）的变化。

心脏电生理学

斑秃受试者接受 50 mg  每日一次平均最大暴露量的 12  倍剂量时，对 QTc间期无临床相关影响

药代动力学

在不超过 200 mg 的剂量范围内，利特昔替尼 AUC0-tau   和 Cmax  随着剂量的增加而大致成正比增加。大约在第 4  天达到稳态。

吸收

利特昔替尼绝对口服生物利用度约为 64%。口服给药后 1 小时内达到血浆峰浓度。

食物的影响

食物对利特昔替尼的系统暴露量不存在有临床意义的影响。利特昔替尼 100 mg  胶囊与高脂食物同服导致利特昔替尼 Cmax   降低约 32%  和 AUCinf   增加11%。在临床试验中，利特昔替尼随餐同服或不同服均可（参见【用法用量】）。

分布

静脉给药后，利特昔替尼的分布容积约为 74 L，约有 14%  的循环利特昔替尼与血浆蛋白结合。利特昔替尼的全血/血浆分布比为 1.62。

消除

利特昔替尼的平均终末消除半衰期范围为 1.3-2.3  小时。

代谢

利特昔替尼的代谢由多种途径介导，其中无任何单一途径的代谢贡献占总代谢的 25% 以上。这些途径包括：

谷胱甘肽 S-转移酶 (GST)：胞质 GST A1/3、M1/3/5、P1、S1、T2、Z1  和微粒体 GST 1/2/3 CYP  酶（CYP3A、CYP2C8、CYP1A2  和 CYP2C9）

排泄

约 66% 的放射性标记利特昔替尼经尿液排泄，20% 经粪便排泄。约 4% 的利特昔替尼剂量以原型药经尿液排泄。

在一项纳入 9 例中国健康受试者（18 至 55 岁，含）的 PK 研究中，利特昔替尼 200 mg 单次和多次给药后，吸收迅速，中位 Tmax 分别为 0.5 和 0.75 小时。单次给药和多次给药后的平均终末半衰期（t1/2）分别为 1.7 和 1.9 小时。

特殊人群

群体 POPPK 分析结果表明，与 70 kg 个体相比，体重较低（47 kg）的受试者在稳态时的 AUCtau 增加 45%，Cmax 增加 52%；体重较高（101 kg）的受试者在稳态时的 AUCtau 下降 30%，Cmax 下降 32%。暴露反应关系分析显示，与男性亚组相比，女性亚组的预测第 12 个月应答率略高（分别为 54.4%和 46.7%）；青少年相对于成人的预测第 12 个月应答率略高（分别为 54.7%和 50.9%）。这可能是因为亚组中由于体重导致的暴露差异和 AT/AU 患者比例不同。与男性人群相比，女性人群具有更高的暴露量（Cavg,ss 分别为 58 ng/mL 和 41 ng/mL）和更低的AT/AU 比例（分别为 40%和 46%）；青少年的 PK 暴露量略高于成人（Cavg,ss 分别为 54 ng/mL 和 51 ng/mL）且青少年的 AT/AU 比例低于成人（分别为 36%和43%）。

肾功能损害患者

重度肾功能损害（eGFR<30 mL/min）受试者中观察到的 AUC24   比肾功能正常的匹配受试者的 AUC24   高 55.2%。认为该差异不具有临床意义。尚未在轻度（eGFR 60 至 <90 mL/min）或中度（eGFR 30  至 <60 mL/min）肾功能损害患者中研究利特昔替尼，因为预期这些患者中的利特昔替尼暴露量不会出现有临床相关的增加。使用调整肾病患者饮食（MDRD）公式估算患者的 eGFR 和肾功能状态分类。尚未在 ESRD  或接受肾移植的患者中研究利特昔替尼。

肝功能损害患者

与肝功能正常患者相比，中度（Child Pugh B 级）肝功能损害患者的利特昔替尼 AUC24   增加 18.5%。尚未在轻度（Child Pugh A 级）肝功能损害患者中研究利特昔替尼，因为预期这些患者中的利特昔替尼暴露量不会出现有临床相关的增加。

尚未在重度（Child Pugh C  级）肝功能损害患者中研究利特昔替尼，不建议将其用于这些患者（参见【用法用量】）。

药物相互作用研究

体外研究

CYP 相关途径：利特昔替尼并非 CYP2D6 抑制剂。

其他代谢途径：利特昔替尼并非尿苷 5'二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGTs）（UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9  和 UGT2B7）、GST 或磺基转移酶（SULT）的抑制剂。

转运体系统：利特昔替尼并非 P-糖蛋白（P-gp）或胆盐输出泵（BSEP）的抑制剂。

【临床试验】

一项随机、双盲、安慰剂对照试验（AA-I）评估了利特昔替尼在头皮毛发脱落 ≥50%  的 12  岁及以上斑秃（包括全秃 [AT]  和普秃 [AU]）受试者中的疗效和安全性。

试验 AA-I 共评估了 718  例受试者，他们被随机分配至以下治疗方案之一，接受 48  周治疗：1）200 mg 每日一次持续 4  周，之后 50 mg 每日一次持续 44周；2）200 mg 每日一次持续 4  周，之后 30 mg 每日一次持续 44  周；3）50 mg 每日一次持续 48  周；4）30 mg 每日一次持续 48 周；5）10 mg 每日一次持续 48  周；6）安慰剂持续 24  周，之后 200 mg 每日一次持续 4  周，50 mg每日一次持续 20  周；或 7）安慰剂持续 24  周，之后 50 mg  每日一次持续 24周。利特昔替尼的推荐剂量为 50 mg 每日一次，关于此剂量的结果讨论如下。

所有治疗组中 62% 的受试者为女性，68% 为白人，26% 为亚裔，4%  为黑人或非裔美国人。大多数受试者（85%）为成人（≥18  岁），平均年龄为 33.7  岁。共计入组了 105  例（15%）12  至<18  岁受试者和 20  例（3%）65  岁及以上受试者。各治疗组的秃发症严重性工具（SALT）基线平均评分在 88.3-93.0  之间。基线时非AT/AU  的受试者中，SALT 平均评分范围为 78.3-87.0。各治疗组中大多数受试者在基线时存在眉毛异常（83%）和睫毛异常（75%）。自斑秃诊断以来的中位持续时间为 6.9  年，当前斑秃发作的中位持续时间为 2.5  年。根据AT/AU  状态对随机化进行分层，有 46%  的受试者基于基线 SALT  评分 100被归类为 AT/AU。

【药理毒理】

药理作用

利特昔替尼为激酶抑制剂，通过阻断三磷酸腺苷（ATP）结合位点，不可逆地抑制 Janus 激酶 3 （JAK3） 和肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶（TEC）激酶家族。在细胞水平，利特昔替尼抑制由 JAK3 依赖性受体介导的细胞因子诱导的 STAT 磷酸化。此外，利特昔替尼可抑制依赖于 TEC  激酶家族成员的免疫受体信号传导。目前尚不清楚抑制特定 JAK  或 TEC  家族酶与治疗效果的相关性。

毒理研究

遗传毒性

利特昔替尼 Ames 试验结果为阴性。利特昔替尼人淋巴母细胞体外微核试验结果为阳性，体外机制研究表明，利特昔替尼通过非整倍体机制诱导微核。在大鼠体内骨髓微核试验中，在相当于 130 倍人最大推荐剂量的暴露量（以游离药物AUC 计）下，未见非整倍体诱变或染色体断裂。

生殖毒性

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠经口给予利特昔替尼，给药剂量为 200 mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 55 倍）时可见对雄鼠生育力产生影响：与给予利特昔替尼的雄鼠交配的未给药雌鼠中，可见着床前丢失增加导致着床位点数量减少，相应地窝仔数减少。给药剂量为 60 mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 14 倍）时未见对雄鼠生育力有不良影响。在任何剂量下均未见对雄鼠精子形成（精子计数、精子生成速率、活力和形态）和雌鼠生育力的影响。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6~17 天经口给予利特昔替尼，给药剂量为 175 和/或 325mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 49 倍）时可见胎仔骨骼畸形和变异，包括椎骨和肋骨畸形以及指骨、椎骨、肋骨和胸骨发育变异；在≥175 mg/kg/天剂量下可见胎仔体重下降，在325mg/kg 剂量下还可见母体体重下降；给药剂量为 75 mg/kg (以游离药物 AUC计，约为人最大推荐剂量的 16 倍) 时未见胚胎-胎仔发育毒性和致畸作用。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第 7~19 天经口给予利特昔替尼，给药剂量为75mg/kg （以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 55 倍）时可见平均胎仔体重下降、内脏畸形（肾脏畸形）发生率升高、骨骼畸形（多余的胸骨节、胸椎弓缺失和/或胸椎中央融合）和骨骼变异（指骨、耻骨、颅骨、胸椎和胸骨节骨化延迟）；给药剂量为 25 mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 12  倍）时未见胚胎-胎仔发育毒性和致畸作用。

围产期发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予利特昔替尼，给药剂量为 175 mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的41 倍）时，可见出生后存活率降低和子代重下降，以及与体重降低相关的雄性和雌性动物性成熟延迟，F1 代雌性动物还可见黄体平均数量减少。给药剂量为 75 mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 14 倍）时未见对出生前和出生后发育的影响。

哺乳期大鼠给予利特昔替尼后，随着时间的推移，乳汁中利特昔替尼的浓度高于血浆中利特昔替尼的浓度，平均乳汁与血浆 AUC 比值为 2.2。

致癌性

在一项大鼠 2 年致癌性研究中，经口给予利特昔替尼 100 mg/kg（以游离药物AUC 计，约为人最大推荐剂量的 29 倍）时可见雌性大鼠良性胸腺瘤和雄性大鼠良性甲状腺滤泡腺瘤的发生率增加。给药剂量为 30 mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 6.3 倍）时未见与利特昔替尼相关的胸腺瘤或甲状腺滤泡腺瘤。在一项 Tg.rasH2 转基因小鼠 26 周致癌性研究中，小鼠每天经口给予利特昔替尼 30、100  或 300 mg/kg（以游离药物 AUC  计，约为人最大推荐剂量的 11倍），未见致癌性。

其他

在两项犬 9  个月经口重复给药毒性研究中，给药剂量为 ≥20 mg/kg/天（以AUC 计，为人最大推荐剂量的 14  倍）时，在脑干、脊髓、坐骨神经、迷走神经分支和胃肠道肠神经丛/黏膜下丛中观察到剂量相关的可逆性轴突营养不良。给药剂量为 40 mg/kg/天（以 AUC 计，为人最大推荐剂量的 33  倍）时，利特昔替尼相关的轴突营养不良导致在脑干听觉诱发电位 (BAEP) 测试中的可逆性听力损失和波形缺陷。在给药第 7 个月首次观察到 BAEP 缺陷，并持续至给药结束。给药结束后 6  个月时未观察到听力阈值缺陷。给药剂量为 ≤20 mg/kg/天时未观察到 BAEP 缺陷。追加的机制研究初步证明，利特昔替尼相关听力损失并非直接由 JAK3  或 TEC  家族激酶抑制引起，但未确定犬轴突营养不良的潜在机制。

【贮藏】

密封，不超过 30℃保存。

【包装】

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片、药用铝箔。30 粒/盒。

【有效期】

36 个月。

【执行标准】

JX20230105

【批准文号】

国药准字 HJ20230118

信息来源：LITFULO (pfizer.com)