【药物名称】

通用名称： 帕唑帕尼片

商品名称： 维全特(VOTRIENT)

英文名称： Pazopanib Tablets

【成份】

本品主要活性成份为盐酸帕唑帕尼。

化学名称： 5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺单盐酸盐

分子式： C21H23N7O2S·HCl

分子量： 473.99

【性状】

200mg 片为粉红色胶囊形薄膜衣片，一面平整，另外一面刻有凹形标志“GS JT”。

【适应症】

本品适用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗或曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。

【规格】

200mg (按帕唑帕尼)

【用法用量】

本品治疗必须在有抗肿瘤药物应用经验的医师指导下。

推荐剂量

帕唑帕尼的推荐剂量为 800mg，每日一次。如果漏服剂量，且距下次剂量的服用时间不足 12 小时，则不应补服。

帕唑帕尼不应与食物同时服用，餐前至少 1 小时或餐后至少 2 小时服用本品。

剂量调整

剂量调整应根据个体耐受情况，按 200mg 的幅度逐步递增或递减，以控制不良反应。帕唑帕尼的剂量不应超过 800mg。

肾损害

帕唑帕尼及其代谢产物很少经肾脏排泄，肾损害不会对帕唑帕尼的药代动力学产生有临床相关性的影响。预计肾损害不会影响帕唑帕尼的暴露量，因此，对肌酐清除率大于 30ml/分的患者，无需调整剂量。对于肌酐清除率低于 30ml/分的患者，建议慎用本品，因为目前尚无帕唑帕尼用于这一人群的经验。

肝损害

对于肝损害患者的推荐剂量是基于在不同程度的肝功能不全患者中进行的药代动力学研究。在本品治疗开始前和进行过程中，应对所有患者的肝功能进行检测，以明确是否有肝损害。轻度或中度肝损害患者应慎用帕唑帕尼，并且应密切监测耐受性。800mg 帕唑帕尼每日一次是用于血清肝功能检查轻度异常(定义为胆红素正常但有任何程度的丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，或者无论 ALT 的值为多少，胆红素升高(>35%直接胆红素)不超过 1.5 倍正常值上限(ULN))患者的推荐剂量。对于中度肝损害(定义为无论 ALT 的值为多少，胆红素升高>1.5-3 倍 ULN)患者，建议将帕唑帕尼的剂量减少至 200mg每日一次(见【药代动力学】)。

由于缺乏重度肝损害(定义为无论 ALT 的水平如何，总胆红素>3 倍正常值上限[ULN])的患者的用药数据，因此不建议重度肝功能损害患者使用帕唑帕尼。

有关对发生药物性肝毒性反应的患者进行肝功能监测和剂量调整的信息，见【注意事项】

【不良反应】

安全性总结

对帕唑帕尼在肾细胞癌(RCC)受试者(总计 n=1149)中的安全性和耐受性进行了总体评价，所评价数据为来自关键性 RCC 研究(VEG105192， n=290)、扩展研究(VEG107769， n=71)、支持性 II 期研究(VEG102616 组， n=225)和随机开放性、平行组 III 期非劣效性研究(VEG108844， n=557)的汇总数据。

对帕唑帕尼在其他适应症受试者中的安全性和耐受性进行了总体评价(总安全性人群 n= 382)，所评价数据为来自其他适应症的关键性研究(VEG110727，n= 369)和支持性 II 期研究(VEG20002， n=142)的汇总数据。除在 RCC 研究中已发现的不良反应外，仍有在其他适应症的研究中报告的治疗相关的不良反应如下，很常见低白蛋白血症，剥脱性皮疹;常见：左心室功能不全，咳嗽，呃逆，口咽痛，支气管出血，耳鼻喉检查异常，血胆固醇异常;不常见：脑梗死，胃出血，腹膜炎，皮肤溃疡。

在 RCC 或其他适应症研究中确定的最重要的严重不良反应包括短暂性脑缺血发作缺血性脑卒中、心肌缺血、心肌和脑梗塞、心功能不全、胃肠穿孔和瘘、QT 间期延长、肺、胃肠道和脑出血，所有这些不良反应报告率在经治患者中均低于 1%。在其他适应症的研究中确定的其他重要严重不良反应包括静脉血栓栓塞事件、左心室功能不全和气胸。考虑与帕唑帕尼可能相关的致死性事件包括胃肠道出血、肺出血/咯血、肝功能异常、肠穿孔和缺血性脑卒中。在 RCC 和其他适应症的研究中最常见的任何级别不良反应(曾在至少 10%的患者中出现)包括：腹泻、毛发颜色改变、皮肤色素减少、剥脱性皮疹、高血压、恶心头痛、疲劳、食欲减退、呕吐、味觉障碍、口腔炎、体重下降、疼痛、丙氨酸氨基转移酶升高和天冬氨酸氨基转移酶升高。按 MedDRA 身体系统器##官、频率和严重程度等级分类的 RCC 和其他适应症受试者或上市后报告的所有等级的治疗相关不良反应如下。频率的分级采用以下惯例：

很常见 ≥1/10

常见 ≥1/100 至< 1/10

不常见 ≥1/1,000 至< 1/100

罕见 ≥1/10,000 至< 1/1,000

非常罕见 < 1/10,000

未知(无法从现有的数据估计)

根据临床研究数据的绝对频率进行分类。另外还对所有帕唑帕尼安全性和耐受性数据和来自自发报告的数据进行了评估。在每个相同频率的不良反应按严重程度递减的顺序列出。

不良反应列表表 1 RCC 研究(n=1149)期间和上市后报告的治疗相关不良

上市后报告的治疗相关不良反应(来自所有帕唑帕尼临床研究的自发病例报告和严重不良反应)。

已将下列术语合并：

a腹痛，上腹痛和下腹痛

b水肿，外周水肿，眼部浮肿，局部水肿和脸部浮肿

c味觉障碍，味觉缺失和味觉减退

d白细胞计数减少，中性粒细胞计数下降，白细胞计数下降

e食欲下降和厌食

f心功能不全、左心室功能不全、心力衰竭和限制性心肌病

g静脉血栓栓塞事件、深静脉血栓、肺栓塞和血栓中性粒细胞减少、血小板减少和手足综合征在东亚裔患者中观察到的发生率更高。

中国人群不良反应中国人群的安全性数据结果来自 5 项临床研究： 2 项大型 III 期随机、开放临床研究(VEG108844 和 VEG113078)，共包括 209 名中国患者; 1 项支持培唑帕欧美上市的关键性研究(VEG105192)和 2 项支持性研究(VEG102616 和VEG107769)，共包括 19 例中国患者，其中 18 例为有效性和安全性分析人群。VEG108844 研究是一项随机、开放性、III 期研究，在初治的晚期肾细胞癌受试者中评价了帕唑帕尼对比舒尼替尼的有效性和安全性。VEG113078 研究是 III 期研究VEG108844 的一项子研究，在中国、韩国和台湾地区进行，入组的患者人群与VEG108844 研究相同，研究设计和实施也几乎完全相同，对两项研究汇总分析有效性和安全性数据。

在 VEG108844 和 VEG113078 这两项研究的中国人群中，最常见不良反应(任何治疗组发生率>35%)为高血压、腹泻、手足综合征、毛发颜色改变、ALT 升高、AST 升高、疲劳、食欲减退、蛋白尿、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数减少、血小板减少症和血小板计数减少(见表 2)。帕唑帕尼和舒尼替尼治疗组的这些不良反应与 VEGF TKI 类药物观察到的常见不良反应相一致。其中手足综合征、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数减少、血小板减少症和血小板计数减少在舒尼替尼组比在帕唑帕尼组更常见，显示出在这些影响患者生存质量的常见不良反应中，患者对帕唑帕尼耐受性要优于舒尼替尼。在中国人群中观察到的不良事件结果与总体人群相似。

表 2 在任一治疗组≥10%受试者发生的治疗中不良事件总结(VEG108844 和VEG113078 研究中国安全性人群)

在另外 3 项研究中，尽管中国入组患者较少(18 例)，但在这些患者中观察的不良事件类型与东亚患者(51 例)相似，也与总体人群结果相一致。

上市后数据在帕唑帕尼批准后的使用中发现了以下不良反应。这包括自发的病例报告，以及来自针对尚未批准的适应症正在进行的研究、临床药理学研究和探索性研究中的严重不良事件

感染及侵染类疾病

不常见 感染(伴或不伴中性粒细胞减少;

血液及淋巴系统疾病

罕见 血栓性微血管病(包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征;

神经系统疾病

不常见 可逆性后部脑病综合征

胃肠系统疾病

常见 肠胃胀气

不常见 胰腺炎

肝胆系统疾病

常见 γ-谷氨酰转移酶升高

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

很常见 关节痛

常见 肌肉痉挛

眼部疾病

不常见 视网膜脱离/撕裂

呼吸、胸及纵膈疾病

罕见 间质性肺病/肺炎

【禁忌】

对活性成分或任何辅料过敏者禁用。

【注意事项】

对肝脏的影响

在帕唑帕尼使用期间，已经报告有肝衰竭(包括死亡)的病例。轻度或中度肝功能损害患者应慎用帕唑帕尼，并且应密切监测。帕唑帕尼 800mg 每日一次是用于血清肝功能检查轻度异常(定义为胆红素正常但有任何程度的 ALT 升高，或者无论ALT 的值为多少，胆红素升高不超过 1.5 倍 ULN)患者的推荐剂量。对于中度肝损害(定义为无论 ALT 的值为多少，胆红素升高> 1.5-3 倍 ULN)的患者，建议将帕唑帕尼的剂量减少至 200 mg 每日一次(见【用法用量】和【药代动力学】)。不建议重度肝损害(定义为无论 ALT 的水平如何，总胆红素>3 倍 ULN)患者使用帕唑帕尼。在这些患者中，尽管差异较大，但在 200mg 剂量下的暴露量明显减少，认为不足以获得临床相关效果。

在帕唑帕尼的临床研究中，可观察到血清氨基转移酶(ALT 和天冬氨酸氨基转移酶[AST])和胆红素升高(见【不良反应】)。在大多数情况下， ALT 和 AST 升

高为孤立性报告，未伴有碱性磷酸酶或胆红素升高。60 岁以上的患者出现 ALT 轻度(>3 倍 ULN)至重度(>8 倍 ULN)升高的风险较高。

在帕唑帕尼治疗开始之前，以及在第 3、5、7、9 周，应监测血清肝功能指标。此后，应在第 3 个月和第 4 个月以及有临床指征时进行监测。第 4 个月之后，应继续定期监测。

对于基线总胆红素的数值≤1.5 倍 ULN，且 AST 及 ALT 的数值≤2 倍 ULN 的患者，其剂量调整指南参见表 3。

表 3 针对药物性肝毒性的剂量调整

帕唑帕尼和辛伐他汀合用会增加 ALT 升高的风险(见【药物相互作用】)，应谨慎用药并密切监测。

对于已存在肝损害的患者，基于治疗期间血清肝功能检查的结果，除建议轻度肝损害的患者采用帕唑帕尼 800mg 每日一次进行治疗和中度肝损害的患者将起始剂量降低至 200 mg 每日一次外，尚无进一步的剂量调整指南。

高血压

在帕唑帕尼的临床研究中，已观察到高血压事件，包括新诊断的血压升高症状性发作(高血压危象)。在帕唑帕尼治疗开始之前，应控制好血压。治疗开始后不久(帕唑帕尼治疗开始后不超过 1 周)，即应对患者的高血压进行监测，并在此后进行频繁监测，以确保血压能够得到控制。血压水平升高(收缩压≥150mm Hg 或舒张压≥100mm Hg)一般发生在治疗早期(约 40%的病例发生在前 9 天内;约 90%的病例发生在前 18 周内)。应监测血压并及时采用标准抗高血压治疗，同时调整帕唑帕尼的剂量(根据临床判断中断治疗，然后以降低的剂量重新开始治疗)(见【用法用量】和【不良反应】)。如有证据表明患者存在高血压危象，或在使用抗高血压药物治疗并减少帕唑帕尼的剂量的情况下仍存在严重和持续性的高血压，应终止帕唑帕尼的治疗。

可逆性后部脑病综合征(PRES) /可逆性后脑白质脑病综合征(RPL)

帕唑帕尼的治疗中曾有 PRES/RPLS 病例的报告。PRES/RPLS 可能引发头痛、高血压、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、失明及其他视觉和神经系统紊乱，并且可能是致死性的。出现 PRES/RPLS 的患者应永久终止帕唑帕尼治疗。

间质性肺病(ILD)/肺炎

曾报告过与帕唑帕尼相关的 ILD(可能是致死性的，见不良反应)。应监测患者是否出现具有 ILD/肺炎指征的肺部症状，并对出现 ILD 或肺炎的患者停用帕唑帕尼。

心功能不全/心力衰竭

在既往存在心功能不全的患者中开始治疗前应考虑帕唑帕尼的风险和获益。尚未研究帕唑帕尼在中度至重度心力衰竭患者或 LVEF 低于正常值的患者中的安全性和药代动力学。

在帕唑帕尼的临床研究中，曾出现过心功能不全事件，如充血性心力衰竭和左心室射血分数(LVEF)降低(见【不良反应】)。在一项帕唑帕尼对比舒尼替尼的

RCC 随机临床试验中，在有基线和后续 LVEF 测定值的受试者中，帕唑帕尼组有13%(47/362)的受试者出现心功能不全，舒尼替尼组有 11% (42/369)的受试者出现心功能不全。两组均有 0.5%的受试者出现充血性心力衰竭。在其他适应症的随机临床试验中，帕唑帕尼组有 11%(16/142)的患者出现了心肌功能不全障碍，而安慰剂组的这一比例为 5%(2/40)。在其他适应症的 III 期临床试验中，有 1%(3/240)的接受帕唑帕尼治疗的患者出现了充血性心力衰竭，且该事件在研究结束时未缓解。

在其他适应症的试验中，接受帕唑帕尼治疗的 16 例心肌功能障碍患者有 14 例并发高血压，这可能会增加心脏后负荷，从而加重有风险因素的患者(如既往接受过蒽环类药物治疗的患者)的心功能障碍。应监测血压，并及时采用抗高血压治疗，同时调整帕唑帕尼的剂量(根据临床判断中断治疗，然后以降低的剂量重新开始治疗)(见【注意事项】)。应密切监测患者是否有充血性心力衰竭的临床体征或症状。对于存在心功能不全风险(包括既往接受过蒽环类药物治疗)的患者，建议进行基线和定期的 LVEF 评价。在入组其他适应症的 III 期研究的患者中，有 99%(243/246)的患者接受了蒽环类药物治疗。既往蒽环类药物治疗可能是心功能不全障碍的风险因素。如有临床指征， LVEF 显著降低的患者在中断帕唑帕尼治疗和/或减量的同时，应接受高血压治疗(如患有高血压，参见上文关于高血压的部分)。

QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速在帕唑帕尼的临床研究中，曾出现过 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速事件(见【不良反应】)。对于既往有 QT 间期延长病史的患者、服用有可能延长 QT间期的抗心律失常药物或其他药物的患者、以及先前存在心脏疾病的患者，应慎用帕唑帕尼。当使用帕唑帕尼时，建议进行基线和定期的心电图监测，并将电解质(如钙，镁，钾)维持在正常范围内。

动脉血栓事件

在帕唑帕尼的临床研究中，曾观察到心肌梗死、心绞痛、缺血性脑卒中以及短暂性脑缺血发作(见【不良反应】)。曾观察到致死性的动脉血栓事件。血栓事件的风险较高的患者或有血栓事件史的患者应慎用帕唑帕尼。帕唑帕尼的临床研究未纳入在既往 6 个月内发生过动脉血栓事件的患者。有关治疗方案的决策应以患者个体的获益/风险评估为基础。

静脉血栓栓塞事件

在帕唑帕尼的临床研究中，曾出现过静脉血栓栓塞事件，包括静脉血栓和致死性肺栓塞。在其他适应症人群和 RCC 人群的发生率分别为 5%和2%。

血栓性微血管病

在帕唑帕尼单药治疗、与贝伐珠单抗联合治疗、以及与托泊替康联合治疗的临床试验中，均曾报告出现过血栓性微血管病(TMA)(见【不良反应】)。出现 TMA

的患者应永久终止帕唑帕尼治疗。治疗停止后观察到 TMA 逆转。帕唑帕尼尚无与其它药物联合治疗的适应症。

出血事件

在帕唑帕尼的临床研究中，曾报告有出血事件发生(见【不良反应】)。曾发生过致死性出血事件。帕唑帕尼的临床研究未纳入在既往 6 个月内有咯血、脑出血或有临床意义的胃肠道出血史的患者。有显著出血风险的患者应慎用帕唑帕尼。

胃肠穿孔和瘘

在帕唑帕尼的临床研究中，曾有胃肠穿孔或瘘事件发生(见【不良反应】)。曾发生致死性的穿孔事件。有胃肠穿孔或瘘风险的患者应慎用帕唑帕尼。

伤口愈合

尚未进行过任何有关帕唑帕尼对伤口愈合影响的正式研究。由于血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂可能会损害伤口愈合，在进行择期手术前至少 7 天，应停止帕唑帕尼治疗。决定手术后是否再次开始帕唑帕尼治疗，应以切口完全愈合的临床判断为依据。对于伤口裂开的患者，应终止帕唑帕尼治疗。

甲状腺功能减退

在帕唑帕尼的临床研究中，曾有甲状腺功能减退事件发生(见【不良反应】)。在帕唑帕尼治疗开始之前，建议检测基线甲状腺功能，对于甲状腺功能减退的患者，应按照标准的医疗实践进行治疗。在帕唑帕尼治疗期间，对所有患者应密切观察甲状腺功能减退的体征和症状。应定期进行甲状腺功能的实验室监测，并按照标准的医疗实践进行处理。

蛋白尿

在帕唑帕尼的临床研究中，曾报告有蛋白尿事件发生。建议在基线和治疗期间定期进行尿液检查，并且应监测患者的蛋白尿恶化情况。如患者出现肾病综合征，应终止帕唑帕尼治疗。

气胸

在帕唑帕尼治疗其他适应症的临床研究中，曾有气胸事件发生(见【不良反应】)。患者在使用帕唑帕尼治疗过程中，应密切观察是否有气胸体征和症状发生。

感染

曾有严重感染(伴或不伴中性粒细胞减少症)病例的报告，在一些病例中出现致死性结局。

与其它全身性抗癌疗法联合使用出于对毒性和/或死亡率升高的担忧，提前终止了帕唑帕尼联合培美曲塞(非小细胞肺癌(NSCLC))和拉帕替尼(宫颈癌)治疗的临床试验。有关这些治疗方案的安全有效的联合给药剂量尚不明确。

药物相互作用

由于有帕唑帕尼暴露量增加的风险，应避免同时使用 CYP3A4、P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的强抑制剂治疗(见【药物相互作用】)。应考虑选择对 CYP3A4、P-gp 或 BCRP 不具有潜在抑制作用或该作用极小的替代合用药物。由于有帕唑帕尼暴露量减少的风险，应避免同时使用CYP3A4诱导剂治疗(见【药物相互作用】)。

曾有在同时使用酮康唑期间发生高血糖的病例。

由于帕唑帕尼是尿苷双磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1 (UGT1A1)的抑制剂，其UGT1A1底物(如伊立替康)同时给药时应谨慎。

帕唑帕尼治疗期间应避免食用西柚汁(见【药物相互作用】)

对驾驶和使用机械能力的影响尚未进行帕唑帕尼对驾驶和机械操作能力影响的研究。无法根据本品的药理学特性预测其是否对这些活动具有不利影响。在考量患者执行任务需要判断、运动或认知技能的任务的能力时，应谨记患者的临床状况和本品的不良事件特征。患者如感到眩晕、疲倦或虚弱，应避免驾驶或操作机械。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

尚无妊娠期妇女使用帕唑帕尼的充分数据。动物研究显示本品具有生殖毒性。本品对人类的潜在风险尚不清楚。

怀孕期间不应使用帕唑帕尼，除非该女性患者的病情确实需要帕唑帕尼治疗。如果患者在怀孕期间使用帕唑帕尼，或者在接受帕唑帕尼治疗期间怀孕，应向患者说明本品对胎儿的潜在危害。

建议育龄期妇女在接受帕唑帕尼治疗期间采用充分的避孕措施以避免怀孕。

哺乳期妇女

在哺乳期内使用帕唑帕尼的安全性尚不明确。目前尚不清楚帕唑帕尼是否经人类乳汁分泌。尚无帕唑帕尼经动物乳汁分泌的数据。不能排除本品对母乳喂养的儿童具有风险。帕唑帕尼治疗期间应停止哺乳。

生育力

动物研究表明，雄性和雌性的生育能力均有可能会受到帕唑帕尼治疗的影响。帕唑帕尼可能会损害男性和女性的生育力。在大鼠雌性生殖毒性研究中，已经观察到雌性生育力降低。

【儿童用药】

由于帕唑帕尼的作用机制可严重影响啮齿类动物出生后早期发育阶段的器##官生长和成熟(见【药理毒理】)，出于对儿童器##官发育和成熟的安全性考虑，帕唑帕尼不得用于 2 岁以下儿童。

帕唑帕尼在 2-18 岁的儿童中的安全性和有效性尚不明确。

【老年用药】

有关帕唑帕尼用于 65 岁及以上患者的数据有限。在帕唑帕尼的肾细胞癌研究中，本品的安全性在 65 岁以上的受试者与较年轻受试者之间在总体上未观察到临床显著性差异。临床实践中尚未发现老年患者与较年轻患者之间的缓解情况存在差异，但不能排除某些较为年长者具有更高的敏感性。

【药物相互作用】

其他药物对帕唑帕尼的影响

体外研究表明，帕唑帕尼在人肝微粒体的氧化代谢主要由CYP3A4介导，小部分由CYP1A2和CYP2C8介导。因此， CYP3A4的抑制剂和诱导剂可能会改变帕唑帕尼的代谢。

CYP3A4， P-gp， BCRP抑制剂：

帕唑帕尼是CYP3A4、P-gp和BCRP的底物。

与帕唑帕尼单独给药(400mg，每日一次，连续7日)相比，帕唑帕尼(400mg，每日一次)连续5日与CYP3A4和P-gp的强抑制剂酮康唑(400mg，每日一次)同时给药，导致帕唑帕尼的平均AUC(0-24)和Cmax分别增加66%和45%。帕唑帕尼800mg单独给药后的Cmax和AUC(0-24)均值范围分别为27.5- 58.1μg/ml和48.7-1040μg*h/ml;帕唑帕尼400mg与酮康唑400 mg联合给药后，帕唑帕尼的Cmax和AUC(0-24)均值分别为59.2μg/ml和1300μg*h/ml。上述药代动力学参数比较表明，在使用CYP3A4和Pgp强抑制剂的情况下，将帕唑帕尼减量至400mg每日一次，大多数患者的全身暴露量与800 mg帕唑帕尼每日一次单独给药后观察到的暴露量相似。不过有的患者的帕唑帕尼全身暴露量甚至可能会高于800mg帕唑帕尼单独给药后的暴露量。

帕唑帕尼与CYP3A4家族的强抑制剂(如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑)同时给药可能会升高帕唑帕尼的血药浓度。西柚汁含有CYP3A4抑制剂，也可能会升高帕唑帕尼的血药浓度。与800mg帕唑帕尼单独给药相比，1500mg拉帕替尼(CYP3A4和P-gp的底物和弱抑制剂、BCRP的强抑制剂)与800mg帕唑帕尼联合给药可导致帕唑帕尼的平均AUC(0-24)和Cmax增加约50%至60%。拉帕替尼对P-gp和/或BCRP的抑制作用很可能导致帕唑帕尼的暴露量增加。

帕唑帕尼与CYP3A4、P-gp以及BCRP抑制剂(如拉帕替尼)同时给药将导致血浆中帕唑帕尼的浓度增加。与P-gp或 BCRP的强抑制剂同时给药也可能改变帕唑帕尼的暴露量和分布，包括在中枢神经系统(CNS)的分布。

应避免本品与CYP3A4的强抑制剂同时使用。对于某种CYP3A4的强抑制剂，如无医学上可接受的替代药物可用，则应在合并给药期间将帕唑帕尼的剂量降低至400mg每日一次(见【注意事项】)。如观察到可能与药物相关的不良事件，则应考虑进一步降低给药剂量。

应避免本品与P-gp或BCRP的强抑制剂联合用药，或者建议选择对P-gp或BCRP不具有潜在抑制作用或该作用极小的替代合用药物。

CYP3A4、P-gp， BCRP 的诱导剂：

CYP3A4 的诱导剂，如利福平，可降低血浆帕唑帕尼的浓度。帕唑帕尼与 P-gp 或BCRP 的强诱导剂联合用药可能会改变帕唑帕尼的暴露量和分布，包括在中枢神经系统中的分布。建议选择不具有酶或转运蛋白诱导作用或该作用极小的替代合用药物。

升高胃内 pH 值的药物

帕唑帕尼与埃索美拉唑合并用药会使帕唑帕尼的生物利用度降低约 40%(AUC 和Cmax)，因此应避免帕唑帕尼与能升高胃内 pH 值的药物合并使用。如果医学上必须合并使用质子泵抑制剂(PPI)，建议每晚不伴餐服用一次帕唑帕尼，同时使用PPI。如果医学上必须合并使用 H2 受体拮抗剂，应在 H2 受体拮抗剂给药前至少 2小时或给药后至少 10 小时不伴餐服用帕唑帕尼。应在短效抗酸药给药前至少 1小时或给药后至少 2 小时服用帕唑帕尼。有关帕唑帕尼如何与 PPI 和 H2 受体拮抗剂同时给药的建议是基于生理学考虑而提出的。

帕唑帕尼对其他药物的影响

在人肝微粒体中进行的体外研究表明，帕唑帕尼可抑制CYP酶1A2、3A4、2B6、2C8、2C9、2C19和2E1。体外人PXR检测显示了其对CYP3A4具有潜在诱导作用。帕唑帕尼800 mg每日一次的临床药理学研究已经证实，帕唑帕尼对癌症患者使用咖啡 因(CYP1A2的探针底物)、华法林(CYP2C9的探针底物)或奥美拉唑(CYP2C19的探针底物)的药代动力学无临床相关性影响。帕唑帕尼导致咪达唑仑(CYP3A4的探针底物)的平均AUC和Cmax增加30%左右，而口服右美沙芬(CYP2D6的探针底物)之后尿液中右美沙芬与右啡烷的比值从33%增加至64%。同时给予帕唑帕尼800 mg每日1次和紫杉醇80mg/m2(CYP3A4和CYP2C8底物)每周一次，导致紫杉醇的AUC和Cmax分别平均增加25%和31%。

根据体外IC50和体内血浆Cmax的数值，帕唑帕尼代谢物GSK1268992和GSK1268997可能也参与了帕唑帕尼对BCRP的净抑制作用。此外，不能排除帕唑帕尼在胃肠道

中对BCRP和P-gp具有抑制作用。当帕唑帕尼与其他口服BCRP和P-gp底物联合给药时需谨慎。

在体外，帕唑帕尼抑制人有机阴离子转运多肽(OATP1B1)。不排除帕唑帕尼可能会影响OATP1B1底物(如他汀类药物，见下文“帕唑帕尼与辛伐他汀合并用药的影响”)的药代动力学。

在体外，帕唑帕尼是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)的抑制剂。伊立替康的活性代谢物SN-38是OATP1B1和UGT1A1的底物。帕唑帕尼(400 mg，每日一次)与西妥昔单抗(250mg/m2)和伊立替康(150mg/m2)同时给药可使SN-38的全身暴露量增加约20%。与携带野生型等位基因的受试者相比，帕唑帕尼对

UGT1A1*28多态性受试者的SN-38的处置影响较大。但UGT1A1基因型并非总能预测帕唑帕尼对SN-38处置的影响。帕唑帕尼与UGT1A1底物同时给药时需谨慎。

帕唑帕尼和辛伐他汀合并用药的影响

帕唑帕尼和辛伐他汀合并用药会增加ALT升高的发生率。对帕唑帕尼临床研究的汇总数据进行meta分析，结果表明在不使用他汀类药物的患者中，有126/895(14%)人报告了ALT>3倍ULN，而合并使用辛伐他汀的患者中有11/41(27%)人(P=0.038)报告了该事件。如果接受辛伐他汀合并用药的患者出现了ALT升高，应按照帕唑帕尼剂量指南进行控制，并终止辛伐他汀治疗(见【注意事项】)。此外，因数据不足，无法评估其他他汀类药物和帕唑帕尼合并用药对ALT水平的影响，因此当其他他汀类药物和帕唑帕尼合并用药时需谨慎。不排除帕唑帕尼会影响其他他汀类药物(如阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀)的药代动力学。

食物对帕唑帕尼的影响

帕唑帕尼与高脂或低脂饮食同时服用时，其AUC和Cmax升高约2倍。因此，帕唑帕尼应在饭前至少1小时或饭后至少2小时给药。

【药物过量】

已在临床研究中评估了最高达 2000 mg 的帕唑帕尼给药剂量。在 2000mg/日和1000 mg/日剂量下， 3 名患者中分别有 1 名患者出现了 3 级疲劳(剂量限制毒性)和 3 级高血压。尚无针对帕唑帕尼过量的特异性解毒剂，药物过量的治疗应包括一般支持性措施。由于帕唑帕尼并非主要通过肾脏排泄，且其与血浆蛋白高度结合，故考虑血液透析不会增加本品的消除。