在以KRAS G12C突变为特征的晚期实体癌患者的 I 期临床试验中，KRAS G12C抑制剂索托拉西布sotorasib (AMG 510) 产生了可控的毒性和持久的临床益处。对于患有KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 患者，接受索托拉西布sotorasib (AMG 510)治疗，其中32.2%的患者得到临床缓解（肿瘤缩小），88.1%的患者疾病得到控制（肿瘤缩小或疾病稳定）。在KRAS G12C突变型结直肠癌(CRC)患者中，缓解率为 7.1%，疾病控制率为 73.8%。

在这项研究中，索托拉西布（Sotorasib）表现出了良好的耐受性，它是第一个在任何癌症中都显示出活性的 KRAS 抑制剂。患有KRAS G12C突变癌症的患者往往预后较差，KRAS 蛋白在调节细胞生长、增殖和分化的正常细胞信号通路中很重要。KRAS中的某些突变会导致蛋白质的活化形式，从而导致癌症异常生长。最常见的突变之一是KRAS G12C，发生在大约 13% 的非小细胞肺癌 NSCLC 和 3-5% 的 结直肠癌CRC 中。索托拉西布（Sotorasib）是一种小分子抑制剂，可特异性且不可逆地结合突变体 KRAS G12C蛋白，将其锁定在非活性状态。

一项多中心 I 期临床试验设计为一项剂量递增研究，以评估索托拉西布（Sotorasib） 在患有KRAS G12C突变的晚期实体癌患者中的疗效。主要终点是安全性，次要终点包括疗效和药代动力学。

该试验共招募了 129 名患者，其中 59 名非小细胞肺癌NSCLC，42 名患有结直肠癌CRC，28 名患有其他实体癌症。试验参与者为 76% 的白种人、12.4% 的亚洲人、4.7% 的黑人和 7% 的其他人。中位年龄为 62 岁，参与者中女性占 51.2%，男性占 48.8%。

在试验中没有观察到剂量限制性毒性或治疗相关死亡。73 名患者 (56.6%)出现了治疗相关的不良事件，其中最常见的是腹泻、疲劳和恶心，15 名患者 (11.6%) 报告了 3 级或更高级别的不良事件。

对于非小细胞肺癌患者，中位缓解持续时间为 10.9 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 6.3 个月。在结直肠癌患者中，中位反应持续时间为 6.9 个月，中位 PFS 为 4.0 个月。

所有剂量水平都有反应，最高剂量时反应最强。在非小细胞肺癌患者中，960mg 的最高剂量产生 35.3% 的反应率和 91.2% 的疾病控制率。对于结直肠癌患者，最高剂量分别达到 12% 和 80% 的反应率和控制率。

在患有其他实体瘤的患者中，4 名 (14.3%) 确认部分缓解，17 名 (60.7%) 病情稳定。在胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤患者中观察到部分反应。

总结：索托拉西布（Sotorasib）在治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌方面显示出很好的临床效果和良好的耐受性。索托拉西布(Sotorasib)的国外仿制药已经陆续上市，价格比原研药低很多，减轻了广大患者家庭的经济负担。不推荐患者自行使用索托拉西布原料药，原料药是没有经过正规生产工艺的原材料，自行服用会带来严重甚至致命的不良反应。