恩曲替尼（罗圣全）及其药理学活性的主要循环代谢物 M5 的药代动力学在ROS1阳性 NSCLC、NTRK基因融合阳性实体瘤成年患者和健康受试者中进行了表征。恩曲替尼（罗圣全）和 M5 的药代动力学是线性的，不存在剂量依赖性或时间依赖性。每天服用恩曲替尼（罗圣全）后，其血液浓度可在一周内达到稳态状态，M5 可在两周内达到稳态。下表描述了恩曲替尼（罗圣全）和 M5 的药代动力学参数。
恩曲替尼和代谢物 M5 的药代动力学参数
范围 | 恩曲替尼
平均值 href='#footnote-22' * (% CV) | M5
平均值* (% CV) |
AUC D1 (nM*h) | 31800 (48%) | 10200 (82%) |
AUC ss (nM*h) | 48000 (77%) | 24000 (97%) |
C maxD1 (nM) | 2250 (58%) | 622 (79%) |
C最大值(nM) | 3130 (80%) | 1250 (90%) |
Racc (曲线下面积) | 1.55 (49%) | 2.84 (93%) |
1、吸收
口服恩曲替尼（罗圣全）600 mg 剂量后 4 – 6 小时达到最大血浆浓度。
食物的影响：
高脂肪（约占总热量的 50%）、高热量（约 800 至 1000 卡路里）膳食对恩曲替尼（罗圣全）暴露没有显着影响。
2、分配
恩曲替尼（罗圣全）及其活性主要代谢物 M5 在体外与人血浆蛋白的结合率均 > 99%。
恩曲替尼（罗圣全）和 M5 的估计表观分布容积 (V/F) 分别为 551 L 和 81.1 L。
消除
恩曲替尼（罗圣全）和 M5 的估计表观清除率 (CL/F) 分别为 19.6 L/h 和 52.4 L/h。恩曲替尼（罗圣全）和 M5 的消除半衰期估计分别为 20 小时和 40 小时。
3.代谢
恩曲替尼（罗圣全）主要由 CYP3A4 (~76%) 代谢。活性代谢物 M5（由 CYP3A4 形成）是唯一确定的主要活性循环代谢物。M5 在体外具有与恩曲替尼（罗圣全）相似的药理学效力，患者在稳态时的循环 M5 暴露量是相应恩曲替尼（罗圣全）暴露量的 40%。
4.排泄
在口服单次口服剂量的 [ 14 C]-标记的恩曲替尼（罗圣全）后，83% 的放射性物质在粪便中排泄（剂量的 36% 为未变化的恩曲替尼，22% 为 M5），尿液中的排泄极少 (3%)。
5.特定人群
根据年龄（12 岁至 86 岁）、性别、种族（白人、亚洲人和黑人）、体重（32 至 130 公斤）、轻度至中度肾功能损害（CLcr 30），未观察到恩曲替尼（罗圣全）的药代动力学具有临床显着差异至 < 90 mL/min）和轻度肝功能损害（总胆红素 ≤ ULN 的 1.5 倍）。中度至重度肝损伤或重度肾损伤对恩曲替尼（罗圣全）药代动力学的影响尚不清楚。
6.儿科患者
12 岁儿科患者基于体表面积的预测全身暴露剂量为 600 mg（BSA > 1.50 m 2）、500 mg（BSA 为 1.11 至 1.50 m 2）和 400 mg（BSA 为 0.91 至 1.10 m 2 ）和老年人与成人在 600 mg 剂量下的暴露相当。
总结： 恩曲替尼（罗圣全）的药代动力学研究证实了其安全性和疗效。