目前针对携带BRAF V600E 突变的非小细胞肺的治疗方案仍然有限，达拉非尼联合曲美替尼已经证实在次领域的临床获益。今天介绍一例携带BRAF K601E 突变（II 类BRAF突变）的非小细胞肺癌，该患者对达拉非尼联合曲美替尼的靶向治疗具有持久反应。

BRAF突变是罕见的驱动基因，在 2% 至 4% 的非小细胞肺癌患者中发现了BRAF基因突变。BRAF是丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶，通过 MAPK 途径促进细胞存活和增殖。BRAF 和 MEK 抑制剂达拉非尼和曲美替尼的靶向治疗已被证明对BRAF V600 突变（BRAF I 类突变）患者有效，该突变约占BRAF突变的一半。

BRAF K601E 突变是 II 类BRAF突变，约 0.2%的肺腺癌患者携带这种突变。尽管曲美替尼可以为BRAF K601E 突变型黑色素瘤患者带来临床益处，但BRAF K601E 突变型肺腺癌病例报告中的缓解持续时间仅为 4 个月。在此，介绍一名携带BRAF K601E 突变的肺腺癌患者，该患者对达拉非尼和曲美替尼联合靶向治疗表现出了持久的反应。

一名既往健康的43岁女性，无吸烟史，出现慢性干咳半年。胸部CT显示右下肺肿块，伴有右侧胸膜受累和纵隔淋巴结肿大。胸膜镜检查活检后，病理检查结果显示为腺癌。根据临床数据，患者被诊断为IV期肺腺癌。

达拉非尼联合曲美替尼靶向治疗前后患者胸部CT扫描结果。(A)治疗前。( B )经过3个月的靶向治疗。( C )经过6个月的靶向治疗。

患者基因检测结果显示BRAF突变（K601E）、EGFR扩增和RICTOR扩增，未检测到其他基因组改变，包括EGFR、ALK和ROS1. 患者在接受达拉非尼和曲美替尼联合靶向治疗三个月后，胸部CT结果显示右下肺肿瘤部分消退，纵隔淋巴结肿大和胸腔积液消退。患者的病情得到控制，临床症状也有了好转，治疗6个月后，患者的胸部CT扫描结果显示右下肺肿瘤几乎完全消失。截止报告日期，该患者已经接受达拉非尼和曲美替尼治疗 9 个月，并获得了持久的临床疗效。不良反应仅出现 1 级皮疹和 1 级发热，使用抗组胺药和退烧药得到控制。

此病例中接受的患者对达拉非尼和曲美替尼联合靶向治疗产生几乎完全且持久的临床反应。

K601E 突变的BRAF作为二聚体被激活，K601E突变会干扰 BRAF 抑制剂（包括达拉非尼和维莫非尼）的结合能力。鉴于黑色素瘤中 MAPK 通路下游信号的激活，一些关于黑色素瘤的病例报告对 MEK 抑制剂曲美替尼有临床反应。但是另外一名已知携带BRAF K601E 突变患者的病例报告中，缓解持续时间仅为四个月。此外，大量与曲美替尼相关的不良事件导致剂量减少和中断。在BRAF K601E 突变黑色素瘤小鼠异种移植模型中，与曲美替尼单药治疗相比，达拉非尼和曲美替尼联合靶向治疗可实现更高的肿瘤体积缩小和更长的反应持续时间。一般来说，不建议在非 V600E 患者中使用曲美替尼和达拉非尼，因为存在BRAF K601E 突变的非小细胞肺癌患者对曲美替尼+达拉非尼组合没有反应。

未来有必要开展临床试验，研究达拉非尼和曲美替尼联合治疗BRAF K601E 突变患者的靶向治疗疗效。

本病例报告了一例携带BRAF K601E 突变的肺腺癌病例，该病例对达拉非尼和曲美替尼联合靶向治疗有临床获益。也揭示了达拉非尼和曲美替尼联合治疗携带BRAF非 V600E 突变的患者的潜在临床益处。