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阿达格拉西布 (adagrasib,Krazati ,MRTX849)
携带KRAS G12C突变,且既往至少接受过一次全身性治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者。
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KRAS 在大约25%的非小细胞肺癌病例中发生突变,而KRAS G12C 基因点突变大约发生在14%的腺癌中,其中27% - 42%的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者在诊断时观察到脑部转移。与没有KRAS突变的患者相比, KRAS突变的非小细胞肺癌脑转移患者的预后更差,中枢神经系统衰竭率更高。
患有KRAS突变的非小细胞肺癌和未经治疗的脑转移患者的治疗选择有限且临床结果不佳。放射治疗一直是历史上的治疗标准,但具有中枢神经系统渗透性的靶向药物(例如表皮生长因子受体或间变性淋巴瘤激酶抑制剂)面世后,改变了这一局面。同时使用这类靶向药避免了辐射的不利影响,例如脑细胞坏死和认知障碍。
阿达格拉西布(Adagrasib)是一种KRAS G12C抑制剂,可选择性且不可逆地结合KRAS G12C并将其锁定在非活性状态,已在多个临床前模型中证明其具有中枢神经系统渗透性、颅内肿瘤消退和生存率增加。初步临床数据同样通过影像显示脑脊液渗透和中枢神经系统病变消退。
一项对于未经治疗的、脑转移的、KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者使用阿达格拉西布(Adagrasib)治疗的临床试验,共入组了25名患者,平均年龄66岁,既往接受过1次全身化疗,服用剂量为每天两次600毫克。
颅内肿瘤客观缓解率ORR(指接受治疗后肿瘤体积缩小≥30%的患者比例)为42%,有3名患者颅内完全缓解,7名患者具有部分缓解。颅内疾病控制率(DCR)为90%。中位颅内无进展生存期(PFS)为5.4个月,中位缓解时间为2.1个月;中位缓解持续时间(DOR)为12.7个月。
全身肿瘤客观缓解率ORR(指接受治疗后肿瘤体积缩小≥30%的患者比例)为30%,中位缓解持续时间(DOR)为5.6个月,中位无进展生存期(PFS)为5.3个月。全身疾病控制和颅内疾病控制之间的一致性率为79%。平均存活时长为11.4个月。
25名患者都发生了不同程度的不良反应。其中10名患者经历了3级不良反应,最常见的不良反应是恶心、腹泻、呕吐、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、疲劳;一名患者出现4级不良反应,是中性粒细胞减少症。不良反应导致15名患者进行剂量调整,其中8名患者减少剂量服用,5名患者中断服药,2名患者停止治疗(是由于3级急性胰腺炎和2级疲劳导致)。
中枢神经特异性不良反应(神经系统疾病)包括:味觉障碍、头晕、共济失调、失语症、意识模糊、脑病、头痛和失眠。大多数中枢神经特异性不良反应较轻(为1-2级),4名患者有3级不良反应(头晕),没有4级不良反应事件发生。
这个临床试验中患者服用阿达格拉西布(Adagrasib) 600mg每天两次,得到了令人振奋的颅内临床活性、颅内与全身活性之间的高一致性(79%)以及较低的中枢神经衰竭率(37%),这些结果为阿达格拉西渗透中枢神经系统并提供中枢神经系统活性的能力提供了验证。
尽管阿达格拉西布(Adagrasib)对脑转移有很好的治疗效果,但是它与放疗相关的最佳治疗时机和治疗顺序还没有明确,这给主治医生对患者提供治疗方案带来了些许难度,没有治疗指南的指导完全凭医生个人经验,因此还需要后续的临床试验全面分析。
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