肺癌脑转移的可能性很大,特别是在涉及驱动基因改变(例如EGFR突变和ALK阳性)的晚期非小细胞肺癌中经常发生,发生率约为37%-64%。因此,以治疗脑转移为重点的治疗策略对于晚期非小细胞肺癌患者非常重要,尤其是那些具有ALK阳性的患者。
全脑放疗是非小细胞肺癌脑转移患者的主要治疗选择,然而酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向驱动基因改变在具有驱动改变的肿瘤中对脑转移具有显著的抗肿瘤活性,因此使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的全身药物治疗是ALK阳性非小细胞肺癌引起的脑转移的一种非常好的治疗选择,例如早在2011年美国FDA首次批准克唑替尼作为领先的ALK抑制剂,并且对脑转移有效。随后第二代和第三代ALK抑制剂获得批准,并且在脑转移患者中具有优于第一代药克唑替尼的疗效和抗肿瘤活性。
对于无症状的脑转移患者,ALK抑制剂单药治疗是首选和推荐治疗方案,因为患者的肿瘤对这些药物具有高反应性。然而,脑转移进展很容易引起神经系统症状并迅速恶化,例如脑干或靠近锥体束的脑转移病变不论病灶大小都会迅速恶化,因此颅内放疗是此类患者的首选,即使是那些无症状的患者也应进行颅内放疗。
对于有症状的脑转移患者,颅内放疗是主要治疗选择,可以对脑转移进行强有力的控制和神经功能改善。另外使用药物治疗也是必不可少的,一些3期临床试验表明,第二代和第三代ALK抑制剂的颅内抗肿瘤活性明显高于第一代的克唑替尼。劳拉替尼是第三代ALK抑制剂,显示出强大的颅内肿瘤反应。在之前的一项临床试验中,劳拉替尼在治疗初始脑转移患者中的客观缓解率(接受治疗后肿瘤体积缩小≥30%的患者比例)为82%,但是高脂血症、认知障碍、焦虑、抑郁等神经系统等不良反应是劳拉替尼特有的,因此鉴于每种ALK抑制剂药物引起的不良反应存在差异,选择时应考虑患者的身体情况和自身疾病状况。
尽管克唑替尼用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌具有很高的缓解率、并能明显延长无进展生存期(PFS),但由于1-2年就会产生获得性耐药,从而出现疾病进展。ALK抑制剂获得性耐药的机制分为两类:1、ALK依赖性耐药机制,如继发性ALK耐药突变和ALK扩增;2、ALK非依赖性耐药机制,如旁路信号通路激活和谱系变化。
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先前在20%-30%的克唑替尼耐药的肿瘤样本中发现了继发性ALK抑制剂耐药突变。在克唑替尼耐药的二次突变中,L1196M和G1269A是临床样本中最常检测到的。L1196M和 G1269A 突变位于ATP结合口袋并阻碍克唑替尼结合。其他克唑替尼耐药突变包括L1151T、L1152P/R、C1156Y、G1128A、L1171T/N/S、F1174V、E1201K、G1202R、S1206C/Y和V11180L,它们可能增强ATP结合亲和力和激酶的酶活性。
第二代ALK抑制剂,如色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼,对常见的克唑替尼耐药突L1196M和 G1269A有效。接受第二代ALK抑制剂治疗后仍然不可避免地会再次产生获得性耐药,并且已确定这些患者中约50%-70%的继发性获得性耐药突变。
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虽然G1202R突变很少在克唑替尼复发的临床样本中检测到(仅2%),但它是第二代ALK抑制剂给药后最常见的耐药突变,占所有获得性耐药突变的40%-65%。第二代ALK抑制剂的治疗效果高于克唑替尼。鉴于克唑替尼其对ALK激酶活性的效力较差,医生可能会选择使用克唑替尼治疗效力较低的耐药突变。阿来替尼耐药突变包括G1202R和L1171N,异质性肿瘤进化和高肿瘤突变负荷水平可能使阿来替尼快速耐药;色瑞替尼耐药突变包括T1151K、T1151R、F1174V和G1202R;而布加替尼耐药突变包括D1203N和E1210K。
2018年,第三代ALK抑制剂劳拉替尼在被美国FDA批准上市,劳拉替尼显示出针对所有潜在的耐药突变的活性,包括L1196M、G1269A和G1202R。D1203N突变在第三代ALK抑制劳拉替尼耐药期间比在第二代ALK抑制剂耐药期间更常见。更有意思的是,一些与ALK抑制剂相关的化合物突变导致劳拉替尼耐药,但这些突变对第一代或第二代ALK抑制剂重新敏感。
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糖原合酶激酶3(GSK3)被认为是治疗包括脑肿瘤在内的各种恶性疾病的一个有希望的靶点。一项临床前研究表明,GSK3抑制剂与劳拉替尼联合使用可以克服劳拉替尼耐药性;除了抗肿瘤作用外,GSK3抑制剂还通过促进DNA修复发挥神经保护作用。因此,对于ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的患者,劳拉替尼联合GSK3抑制剂治疗可能更有效且神经毒性更小。另外,第四代ALK抑制剂,如TPX-0131和NUV-655已经开发出来,目前正在临床试验中,这些药物可以穿透脑转移,因此比前三代靶向药更有效;同时它们对具有L1196M和G1202R突变具有活性,这些突变对劳拉替尼具有耐药性,因此第四代药是治疗劳拉替尼耐药和脑转移的一种最有效选择。
一代靶向药耐药或脑转移后可选择二代,二代靶向药耐药或脑转移后可选择三代,三代耐药或脑转移后可选择三代药联合GSK3治疗或者使用四代药。靶向药物输送到脑部转移肿瘤通常受到血脑屏障的阻止和调节,而全脑放疗可以不可逆地破坏血脑屏障并改善ALK抑制剂药物送达到脑部,但放疗后患者认知障碍的发生率较高,因此主治医生及团队应根据患者具体情况讨论治疗方案。