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克唑替尼(赛可瑞)

全部名称:克唑替尼、Crizotinib、Crizonix 克唑替尼(Crizotinib)是由美国辉瑞公司研制的抑制ALK/ROS1/Met的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。

说明书
  克唑替尼(赛可瑞)说明书:
 
  通用名称:克咗替尼
 
  商品名称:Crizotinib
 
  全部名称:克唑替尼、Crizotinib、Crizonix
 
  克唑替尼(Crizotinib)是由美国辉瑞公司研制的抑制ALK/ROS1/Met的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂,分别在ALK、ROS1和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实对人体有显著临床疗效。克唑替尼(中文商品名赛可瑞)于2013年2月已获中国药管局(SFDA)批准进口。
 
  克唑替尼是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一,2011年在美国上市后引起轰动。发明人是华裔科学家崔景荣博士(USpatent7858643),荣获第38届美国国家发明者年度奖。
 
  适应症:
 
  适用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK/ROS1/MET)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。
 
  用法与用量:
 
  每日2次,一次1粒,早晚确定时间各服1粒。
 
  整粒胶囊吞服,不可嚼碎服用,不可溶解服用,不可打开胶囊。
 
  与食物同服或不同服均可;不可与葡萄汁柚子汁一起服用。
 
  剂量调整:根据药物在个体中的安全性和耐受性情况,在医生的建议下调整剂量。
 
  规格:
 
  250mg28粒/瓶60粒/瓶
 
  不良反应:
 
  以下不良反应在说明书的其他部分有更加详细的论述:
 
  ·肝毒性[见注意事项]。
 
  ·间质性肺病/非感染性肺炎[见注意事项]
 
  ·QT间期延长[见注意事项]
 
  ·心动过缓[见注意事项]
 
  安全性数据主要来自超过1200例接受克唑替尼胶囊单药治疗的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者,起始剂量250mg,口服,每日两次,连续用药。在研究A8081005、A8081007和A8081014中包括了252例中国患者。
 
  由于各个临床研究的情况不尽相同,直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的,临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。
 
  克唑替尼胶囊最常见的不良反应(≥25%)为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。
 
  ALK阳性的转移性非小细胞肺癌-研究A8081007
 
  表3中的数据来自一项随机、多中心、活性药物对照、开放的试验(研究A8081007)中入组的343例ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。克唑替尼胶囊组(n=172)的患者口服克唑替尼胶囊250mg,
 
  每日两次,直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗组总共有171例患者接受了培美曲塞500mg/m 2 (n=99)或多西他赛75mg/m(n=72),通过静脉输注给药,每隔三周一次,直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗组患者均接受培美曲塞,除非在一线或维持性治疗中已经接受了培美曲塞。接受克唑替尼胶囊和接受化疗治疗的患者的中位研究治疗持续时间分别为7.1个月和2.8个月。
 
  64例(37.2%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者和40例(23.4%)化疗组患者报告了严重不良反应。接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的最常见严重不良反应为肺炎(4.1%)、肺栓塞(3.5%)、呼吸困难
 
  (2.3%)和间质性肺病(ILD;2.9%)。有9例(5%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了致死性不良反应,包括:急性呼吸窘迫综合症、心律不齐、呼吸困难、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、ILD、呼
 
  吸衰竭和脓毒血症。
 
  此外,现行欧盟说明书**中还报告了,导致中断给药的最常见的不良反应为中性粒细胞减少症(8%)、转氨酶升高(8%)、恶心(5%)和呕吐(3%)。
 
  接受克唑替尼胶囊治疗的患者中,16%的患者因不良反应而需要减少剂量。导致克唑替尼胶囊减量的最常见不良反应有ALT升高(7.6%),还包括一些同时伴随AST升高、QTc间期延长(2.9%)和中性粒细胞减少(2.3%)的患者。
 
  接受克唑替尼胶囊治疗的患者中,因不良反应而停止治疗的比例为17.0%。因接受克唑替尼胶囊治疗而停止治疗的患者最常见不良反应为ILD(1.7%)、ALT和AST升高(1.2%)、呼吸困难(1.2%)和肺栓塞(1.2%)。表3和表4汇总了接受克唑替尼胶囊治疗的患者常见不良反应和实验室检查异常。
 
  表3.研究A8081007中报告的克唑替尼胶囊组高于化疗组的不良反应发生率(对于所有级别,高≥5%,或对于3//4级,高≥2%)
 
  http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111002230027.jpg
 
  接受克唑替尼胶囊治疗的患者中,总体发生率在1%和30%之间的其他不良反应包括食欲减退(27%)、疲乏(27%)、神经病变(19%;感觉迟钝、步态障碍、感觉减退、肌无力、神经痛、周围神经病变、感觉错乱、外周感觉神经病变、多发性神经病、皮肤烧灼感)、皮疹(9%)、ILD(4%;急性呼吸窘迫综合症、ILD、非感染性肺炎)、肾囊肿(4%)和肝功能衰竭(1%)。
 
  表4.接受克唑替尼胶囊治疗的患者治疗后出现的3级或4级实验室检查结果异常汇总(发生率≥4%)
 
  http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111003310154.jpg
 
  现行欧盟说明书**还报告了以下A8081007研究中的不良反应:胃肠道穿孔(1%)-不常见(≥1/1000至<1/100);血碱性磷酸酶升高(8%)-常见(≥1/100至<1/10)。
 
  A8081007研究中中国受试者的安全性信息(数据截至2012年3月30日)
 
  研究A8081007中,29例ALK阳性的转移性非小细胞肺癌(经VysisALKBreak-ApartFISH检测鉴定)中国(包括中国大陆、台湾和香港)患者被随机分配接受克唑替尼治疗(12例,口服250mg,每日两次)或化疗(17例)。截至2012年3月30日,10例患者(9例接受克唑替尼治疗,1例化疗)仍在研究中。在此小群体中,未有非预期安全性相关发现。1例接受克唑替尼患者和3例化疗患者因治疗相关的不良事件而永久停药。最常见严重不良反应(≥30%)包括腹泻(67%)、呕吐(67%)、视觉异常*(50%)、中性粒细胞减少*(50%)、转氨酶升高*(42%)、恶心(33%)、咳嗽*(33%)、晕眩*(33%)、贫血*(33%)、口腔炎*(33%)、低蛋白血症(33%)和白细胞降低(33%)。
 
  ALK阳性的转移性非小细胞肺癌-研究A8081005
 
  研究A8081005中的安全性分析人群包括在临床试验中接受克唑替尼胶囊治疗的934例ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。他们的中位治疗持续时间为23周。分别有23%和12%的患者因治疗相关不良事件而中断用药和减量。因治疗相关不良事件而导致永久停药的比例为5%。最常见的不良反应(≥25%)包括视觉异常(55%)、恶心(51%)、呕吐(46%)、腹泻(46%)、水肿(39%)、便秘(38%)
 
  和疲乏(26%)。
 
  此外,现行欧盟说明书**还报告了以下不良反应:研究A8081005中最常见的3级或4级不良反应(>3%)为中性粒细胞减少症、转氨酶升高和便秘。
 
  A8081005研究中中国受试者的安全性信息(数据截至2013年11月30日)
 
  研究A8081005中的安全性分析人群包括234例来自中国(包括中国大陆、台湾和香港)的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌(经任一种ALK诊断检测鉴定)患者,在临床试验中接受克唑替尼治疗(口服250mg,每日两次。至截止日期,64例患者(27.4%)仍在研究中。他们的中位治疗持续时间为42.1周。分别有19.2%和10.3%的患者因治疗相关不良事件而中断用药和减量。因治疗相关不良事件而导致永久停药的比例为5.1%。最常见严重不良反应(≥30%)包括转氨酶升高*(55%)、呕吐(54%)、视觉异常*(50%)、便秘(45%)、腹泻(44%)、恶心(37%)、白细胞减少症*(34%)、食欲减退
 
  (34%)、水肿*(32%)。
 
  *群集项(因某些特定医学概念或情况的频率可能因依赖单一MedDRA首选术语而低估,一些不良事件采用美国群集项分析。)
 
  在晚期肿瘤患者中进行的1期安全性、药代动力学和药效学研究A8081001
 
  如现行欧盟说明书**所指,研究A8081001中安全性分析人群包括接受克唑替尼治疗的149位患者。他们的中位治疗持续时间为43周。研究A8081001中最常见的不良反应(≥25%)包括恶心、视觉异常、腹泻、呕吐、水肿、便秘、眩晕、疲劳和食欲减退。
 
  特定药物不良反应描述
 
  视觉异常
 
  在临床试验中(n=1225),691例(56%)患者出现了视觉异常,最常见的有视觉损害、闪光幻觉、视物模糊或玻璃体飞蚊症。大多数(99%)患者都出现了1级或2级视觉不良反应。在临床研究中,1例患者出现了3级治疗相关视觉异常。
 
  此外,现行欧盟说明书**还报告了以下不良反应:
 
  在研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,分别有103例(60%)、99例(66%)和513例(55%)患者在治疗期间出现全因果关系视觉异常,最常见的有视觉损害、闪光幻觉、视物模糊和玻璃体飞蚊症。研究A8081007、A8081001和A8081005分别报告该事件为轻度(96%)、中度(3%)和重度(<1%),中位发生时间分别为5天、15天和7天。研究A8081007、A8081001和研究A8081005分别有0例、1例和4例患者出现暂时中断治疗的情况。研究A8081007和研究A8081005各有1例患者因视觉异常减少剂量。研究A8081007、A8081001和A8081005均无患者因视觉异常需要永久停止克唑替尼治疗。如果视觉异常持续出现或加剧,应考虑进行眼科检查(见【注意事项】)。
 
  根据视觉症状评估问卷(VisualSymptomAssessmentQuestionnaire,VSAQ-ALK),研究A8081007中接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的视觉障碍发生率高于化疗组患者。视觉异常一般在用药的第一周内开始出现。研究A8081007中的大多数克唑替尼胶囊组患者(>50%)报告了视觉障碍;根据在患者问卷中获得的结果,这些视觉障碍的发生率为每周4-7天,最长持续1分钟,对日常生活有轻微影响或没有影响(评分为0-3分,最高分为10分)。
 
  神经病变
 
  在1225例患者中,有235例(19%)出现了神经病变,最常见的实际上为感觉神经病变。大多数事件(95%)的严重程度为1级或2级。
 
  现行欧盟说明书还报告,味觉障碍也是这些研究报告的很常见的不良事件,严重程度主要为1级。
 
  肾囊肿
 
  在研究A8081007中,克唑替尼胶囊治疗组和化疗组患者中分别有7例(4%)和1例(1%)出现肾囊肿。接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现的大部分肾囊肿为复杂性肾囊肿。观察到局部囊性侵及肾脏,
 
  在某些病例中影像特征表明脓肿形成。但是,在临床试验中微生物检测均未确认肾脓肿。
 
  此外,现行欧盟说明书还报告对于出现肾囊肿的患者,应考虑通过影像学检查和尿液分析进行定期监测。
 
  肝毒性
 
  目前已发生药物引起的致命性肝毒性,见于临床研究中少于1%的接受克唑替尼胶囊治疗的患者。临床研究中少于1%的患者观察到ALT升高>3倍ULN同时伴有总胆红素>2倍ULN而碱性磷酸酶未升高。
 
  在研究A8081007中,克唑替尼治疗组中有17%的患者观察到3级或4级ALT升高,而化疗组中这一比例为4%。在研究A8081001和研究A8081005中,分别有7%和8%的患者出现3级或4级ALT升高。
 
  转氨酶(ALT、AST)升高通常发生在治疗的前2个月。在研究A8081001、研究A8081005和研究A8081007中,1级或2级转氨酶升高的中位发生时间为22至26天。3级或4级转氨酶升高的中位发生时间为30至43天。3级和4级升高通常在中断给药后可以恢复。研究A8081007中,8%的患者出现减少剂量相关的转氨酶升高,而研究A8081001和研究A8081005中这一比例为3%。参与研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005的患者中分别有2例(1%)、1例(<1%)和5例(<1%)需永久停用本品治疗。
 
  严重肝损害患者不应使用本品(见【禁忌】)。治疗的头2个月,每周执行一次肝功能检查(包括ALT、AST和总胆红素)监测,之后每月例行及在出现临床指征时执行一次,对于2、3或4级升高,则需要更加频繁地重复检查。
 
  应根据【用法用量】和【注意事项】的建议对患者进行肝毒性监测和管理。
 
  胃肠道影响
 
  恶心、腹泻、呕吐和便秘是最常报告的胃肠道事件。恶心和呕吐的中位发生时间为2至3天。大多数事件都为轻度至中度,且在治疗3至4周后发生频率下降。支持性治疗应包括使用止吐药。腹泻和便秘的严重程度主要为轻度至中度。腹泻和便秘的支持性治疗应分别包括使用常用止泻药和通便药。
 
  在使用克唑替尼的临床研究中有胃肠道穿孔事件的报告。在克唑替尼胶囊上市后使用过程中,有胃肠道穿孔致命性病例的报告(见【注意事项】)。
 
  QT间期延长
 
  在研究A8081007和研究A8081005中,第1疗程第1天和第2疗程第1天QTcF(按Fridericia法调整的QT)较基线值的平均变化分别为8.3ms和8.7ms(QTcF的双侧90%CI的上限分别为13.1ms和10.2ms,均小于15ms,因此QTc变化产生临床影响是不大可能的)。研究A8081007和A8081005中,分别有5例(3.4%)和10例(1.1%)患者记录到QTcF500ms,且这两项研究中QTcF较基线最高增加值60ms的患者分别为9例(6.3%)和38例(4.3%)。研究A8081007报告了6例(3.5%)出现全因果关系3级或4级心电图QT间期延长的患者(见【注意事项】和【药代动力学】)。
 
  QT间期延长可导致心律失常,是导致猝死的一个风险因素。QT间期延长的临床表现主要为心动过缓、眩晕和晕厥。电解质紊乱、脱水和心动过缓可进一步增加QTc间期延长的风险,因此,建议具有胃肠道毒性的患者定期监测ECG和电解质水平(见【注意事项】)。
 
  心动过缓
 
  研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,分别有8例(5%)、13例(9%)和108例(10%)患者报告在治疗期出现全因果关系心动过缓。
 
  研究A8081007、A8081001和A8081005的170、144和890例患者中,分别有19(11%)、26(18%)和90(10%)例患者的心率<50bpm。如要合并使用可引起心动过缓的药物,应进行仔细评估。出现症状性心动过缓的患者应按照“剂量调整”及“注意事项”章节中的建议进行管理(见【用法用量】和【注意事项】)。
 
  中性粒细胞减少症和白细胞减少症
 
  研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,分别有13%、6%和11%接受克唑替尼治疗的患者出现3级或4级中性粒细胞减少症。各级中性粒细胞减少症的中位发生时间分别为43、197和47天,3级或4级中性粒细胞减少症的中位发生时间分别为165、197和64天。研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005接受克唑替尼治疗的患者中,分别有2%、1%和3%因中性粒细胞减少症导致减少剂量。研究A8081005中<1%的患者因中性粒细胞减少症需永久停用本品治疗。研究A8081001和研究A8081007中未出现因中性粒细胞减少症而永久停药的情况。克唑替尼的临床研究中出现发热性中性粒细胞减少症的患者少于1%。
 
  研究A8081007和研究A8081005中,各有2%的患者出现3级或4级白细胞减少症;研究A8081001中这类患者的比例为<1%。研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,各级白细胞减少症的中位发生时间分别为64、75和43天;3级或4级白细胞减少症的中位发生时间分别为373、299和75天。
 
  研究A8081007和研究A8081005中,导致减少剂量的白细胞减少症的发生率为<1%。研究A8081001未出现因白细胞减少症而减少剂量的情况。研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005均无患
 
  者因白细胞减少症而永久停药。
 
  研究A8081007中,患者发生白细胞和中性粒细胞3级或4级减少的频率分别为5%和13%。研究A8081001中,患者发生白细胞和中性粒细胞3级或4级减少的频率分别为<3%和8%。研究A8081005
 
  中,患者发生白细胞和中性粒细胞3级或4级减少的频率分别为<3%和8%。
 
  应在每月和出现临床指征时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数,如果出现3级或4级异常或出现发热或感染,应更加频繁地重复检查。对于出现血液学实验室检查异常的患者,请参见【用法用量】。
 
  **需要特别说明的是,由于不同审评机构(FDA以及EMA)所选择统计数据的计算方式不同,因此美国说明书与欧盟说明书中的数据也显示有些许差异。

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  克唑替尼(赛可瑞)说明书:
 
  通用名称:克咗替尼
 
  商品名称:Crizotinib
 
  全部名称:克唑替尼、Crizotinib、Crizonix
 
  克唑替尼(Crizotinib)是由美国辉瑞公司研制的抑制ALK/ROS1/Met的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂,分别在ALK、ROS1和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实对人体有显著临床疗效。克唑替尼(中文商品名赛可瑞)于2013年2月已获中国药管局(SFDA)批准进口。
 
  克唑替尼是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一,2011年在美国上市后引起轰动。发明人是华裔科学家崔景荣博士(USpatent7858643),荣获第38届美国国家发明者年度奖。
 
  适应症:
 
  适用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK/ROS1/MET)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。
 
  用法与用量:
 
  每日2次,一次1粒,早晚确定时间各服1粒。
 
  整粒胶囊吞服,不可嚼碎服用,不可溶解服用,不可打开胶囊。
 
  与食物同服或不同服均可;不可与葡萄汁柚子汁一起服用。
 
  剂量调整:根据药物在个体中的安全性和耐受性情况,在医生的建议下调整剂量。
 
  规格:
 
  250mg28粒/瓶60粒/瓶
 
  不良反应:
 
  以下不良反应在说明书的其他部分有更加详细的论述:
 
  ·肝毒性[见注意事项]。
 
  ·间质性肺病/非感染性肺炎[见注意事项]
 
  ·QT间期延长[见注意事项]
 
  ·心动过缓[见注意事项]
 
  安全性数据主要来自超过1200例接受克唑替尼胶囊单药治疗的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者,起始剂量250mg,口服,每日两次,连续用药。在研究A8081005、A8081007和A8081014中包括了252例中国患者。
 
  由于各个临床研究的情况不尽相同,直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的,临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。
 
  克唑替尼胶囊最常见的不良反应(≥25%)为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。
 
  ALK阳性的转移性非小细胞肺癌-研究A8081007
 
  表3中的数据来自一项随机、多中心、活性药物对照、开放的试验(研究A8081007)中入组的343例ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。克唑替尼胶囊组(n=172)的患者口服克唑替尼胶囊250mg,
 
  每日两次,直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗组总共有171例患者接受了培美曲塞500mg/m 2 (n=99)或多西他赛75mg/m(n=72),通过静脉输注给药,每隔三周一次,直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗组患者均接受培美曲塞,除非在一线或维持性治疗中已经接受了培美曲塞。接受克唑替尼胶囊和接受化疗治疗的患者的中位研究治疗持续时间分别为7.1个月和2.8个月。
 
  64例(37.2%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者和40例(23.4%)化疗组患者报告了严重不良反应。接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的最常见严重不良反应为肺炎(4.1%)、肺栓塞(3.5%)、呼吸困难
 
  (2.3%)和间质性肺病(ILD;2.9%)。有9例(5%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了致死性不良反应,包括:急性呼吸窘迫综合症、心律不齐、呼吸困难、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、ILD、呼
 
  吸衰竭和脓毒血症。
 
  此外,现行欧盟说明书**中还报告了,导致中断给药的最常见的不良反应为中性粒细胞减少症(8%)、转氨酶升高(8%)、恶心(5%)和呕吐(3%)。
 
  接受克唑替尼胶囊治疗的患者中,16%的患者因不良反应而需要减少剂量。导致克唑替尼胶囊减量的最常见不良反应有ALT升高(7.6%),还包括一些同时伴随AST升高、QTc间期延长(2.9%)和中性粒细胞减少(2.3%)的患者。
 
  接受克唑替尼胶囊治疗的患者中,因不良反应而停止治疗的比例为17.0%。因接受克唑替尼胶囊治疗而停止治疗的患者最常见不良反应为ILD(1.7%)、ALT和AST升高(1.2%)、呼吸困难(1.2%)和肺栓塞(1.2%)。表3和表4汇总了接受克唑替尼胶囊治疗的患者常见不良反应和实验室检查异常。
 
  表3.研究A8081007中报告的克唑替尼胶囊组高于化疗组的不良反应发生率(对于所有级别,高≥5%,或对于3//4级,高≥2%)
 
  http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111002230027.jpg
 
  接受克唑替尼胶囊治疗的患者中,总体发生率在1%和30%之间的其他不良反应包括食欲减退(27%)、疲乏(27%)、神经病变(19%;感觉迟钝、步态障碍、感觉减退、肌无力、神经痛、周围神经病变、感觉错乱、外周感觉神经病变、多发性神经病、皮肤烧灼感)、皮疹(9%)、ILD(4%;急性呼吸窘迫综合症、ILD、非感染性肺炎)、肾囊肿(4%)和肝功能衰竭(1%)。
 
  表4.接受克唑替尼胶囊治疗的患者治疗后出现的3级或4级实验室检查结果异常汇总(发生率≥4%)
 
  http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111003310154.jpg
 
  现行欧盟说明书**还报告了以下A8081007研究中的不良反应:胃肠道穿孔(1%)-不常见(≥1/1000至<1/100);血碱性磷酸酶升高(8%)-常见(≥1/100至<1/10)。
 
  A8081007研究中中国受试者的安全性信息(数据截至2012年3月30日)
 
  研究A8081007中,29例ALK阳性的转移性非小细胞肺癌(经VysisALKBreak-ApartFISH检测鉴定)中国(包括中国大陆、台湾和香港)患者被随机分配接受克唑替尼治疗(12例,口服250mg,每日两次)或化疗(17例)。截至2012年3月30日,10例患者(9例接受克唑替尼治疗,1例化疗)仍在研究中。在此小群体中,未有非预期安全性相关发现。1例接受克唑替尼患者和3例化疗患者因治疗相关的不良事件而永久停药。最常见严重不良反应(≥30%)包括腹泻(67%)、呕吐(67%)、视觉异常*(50%)、中性粒细胞减少*(50%)、转氨酶升高*(42%)、恶心(33%)、咳嗽*(33%)、晕眩*(33%)、贫血*(33%)、口腔炎*(33%)、低蛋白血症(33%)和白细胞降低(33%)。
 
  ALK阳性的转移性非小细胞肺癌-研究A8081005
 
  研究A8081005中的安全性分析人群包括在临床试验中接受克唑替尼胶囊治疗的934例ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。他们的中位治疗持续时间为23周。分别有23%和12%的患者因治疗相关不良事件而中断用药和减量。因治疗相关不良事件而导致永久停药的比例为5%。最常见的不良反应(≥25%)包括视觉异常(55%)、恶心(51%)、呕吐(46%)、腹泻(46%)、水肿(39%)、便秘(38%)
 
  和疲乏(26%)。
 
  此外,现行欧盟说明书**还报告了以下不良反应:研究A8081005中最常见的3级或4级不良反应(>3%)为中性粒细胞减少症、转氨酶升高和便秘。
 
  A8081005研究中中国受试者的安全性信息(数据截至2013年11月30日)
 
  研究A8081005中的安全性分析人群包括234例来自中国(包括中国大陆、台湾和香港)的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌(经任一种ALK诊断检测鉴定)患者,在临床试验中接受克唑替尼治疗(口服250mg,每日两次。至截止日期,64例患者(27.4%)仍在研究中。他们的中位治疗持续时间为42.1周。分别有19.2%和10.3%的患者因治疗相关不良事件而中断用药和减量。因治疗相关不良事件而导致永久停药的比例为5.1%。最常见严重不良反应(≥30%)包括转氨酶升高*(55%)、呕吐(54%)、视觉异常*(50%)、便秘(45%)、腹泻(44%)、恶心(37%)、白细胞减少症*(34%)、食欲减退
 
  (34%)、水肿*(32%)。
 
  *群集项(因某些特定医学概念或情况的频率可能因依赖单一MedDRA首选术语而低估,一些不良事件采用美国群集项分析。)
 
  在晚期肿瘤患者中进行的1期安全性、药代动力学和药效学研究A8081001
 
  如现行欧盟说明书**所指,研究A8081001中安全性分析人群包括接受克唑替尼治疗的149位患者。他们的中位治疗持续时间为43周。研究A8081001中最常见的不良反应(≥25%)包括恶心、视觉异常、腹泻、呕吐、水肿、便秘、眩晕、疲劳和食欲减退。
 
  特定药物不良反应描述
 
  视觉异常
 
  在临床试验中(n=1225),691例(56%)患者出现了视觉异常,最常见的有视觉损害、闪光幻觉、视物模糊或玻璃体飞蚊症。大多数(99%)患者都出现了1级或2级视觉不良反应。在临床研究中,1例患者出现了3级治疗相关视觉异常。
 
  此外,现行欧盟说明书**还报告了以下不良反应:
 
  在研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,分别有103例(60%)、99例(66%)和513例(55%)患者在治疗期间出现全因果关系视觉异常,最常见的有视觉损害、闪光幻觉、视物模糊和玻璃体飞蚊症。研究A8081007、A8081001和A8081005分别报告该事件为轻度(96%)、中度(3%)和重度(<1%),中位发生时间分别为5天、15天和7天。研究A8081007、A8081001和研究A8081005分别有0例、1例和4例患者出现暂时中断治疗的情况。研究A8081007和研究A8081005各有1例患者因视觉异常减少剂量。研究A8081007、A8081001和A8081005均无患者因视觉异常需要永久停止克唑替尼治疗。如果视觉异常持续出现或加剧,应考虑进行眼科检查(见【注意事项】)。
 
  根据视觉症状评估问卷(VisualSymptomAssessmentQuestionnaire,VSAQ-ALK),研究A8081007中接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的视觉障碍发生率高于化疗组患者。视觉异常一般在用药的第一周内开始出现。研究A8081007中的大多数克唑替尼胶囊组患者(>50%)报告了视觉障碍;根据在患者问卷中获得的结果,这些视觉障碍的发生率为每周4-7天,最长持续1分钟,对日常生活有轻微影响或没有影响(评分为0-3分,最高分为10分)。
 
  神经病变
 
  在1225例患者中,有235例(19%)出现了神经病变,最常见的实际上为感觉神经病变。大多数事件(95%)的严重程度为1级或2级。
 
  现行欧盟说明书还报告,味觉障碍也是这些研究报告的很常见的不良事件,严重程度主要为1级。
 
  肾囊肿
 
  在研究A8081007中,克唑替尼胶囊治疗组和化疗组患者中分别有7例(4%)和1例(1%)出现肾囊肿。接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现的大部分肾囊肿为复杂性肾囊肿。观察到局部囊性侵及肾脏,
 
  在某些病例中影像特征表明脓肿形成。但是,在临床试验中微生物检测均未确认肾脓肿。
 
  此外,现行欧盟说明书还报告对于出现肾囊肿的患者,应考虑通过影像学检查和尿液分析进行定期监测。
 
  肝毒性
 
  目前已发生药物引起的致命性肝毒性,见于临床研究中少于1%的接受克唑替尼胶囊治疗的患者。临床研究中少于1%的患者观察到ALT升高>3倍ULN同时伴有总胆红素>2倍ULN而碱性磷酸酶未升高。
 
  在研究A8081007中,克唑替尼治疗组中有17%的患者观察到3级或4级ALT升高,而化疗组中这一比例为4%。在研究A8081001和研究A8081005中,分别有7%和8%的患者出现3级或4级ALT升高。
 
  转氨酶(ALT、AST)升高通常发生在治疗的前2个月。在研究A8081001、研究A8081005和研究A8081007中,1级或2级转氨酶升高的中位发生时间为22至26天。3级或4级转氨酶升高的中位发生时间为30至43天。3级和4级升高通常在中断给药后可以恢复。研究A8081007中,8%的患者出现减少剂量相关的转氨酶升高,而研究A8081001和研究A8081005中这一比例为3%。参与研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005的患者中分别有2例(1%)、1例(<1%)和5例(<1%)需永久停用本品治疗。
 
  严重肝损害患者不应使用本品(见【禁忌】)。治疗的头2个月,每周执行一次肝功能检查(包括ALT、AST和总胆红素)监测,之后每月例行及在出现临床指征时执行一次,对于2、3或4级升高,则需要更加频繁地重复检查。
 
  应根据【用法用量】和【注意事项】的建议对患者进行肝毒性监测和管理。
 
  胃肠道影响
 
  恶心、腹泻、呕吐和便秘是最常报告的胃肠道事件。恶心和呕吐的中位发生时间为2至3天。大多数事件都为轻度至中度,且在治疗3至4周后发生频率下降。支持性治疗应包括使用止吐药。腹泻和便秘的严重程度主要为轻度至中度。腹泻和便秘的支持性治疗应分别包括使用常用止泻药和通便药。
 
  在使用克唑替尼的临床研究中有胃肠道穿孔事件的报告。在克唑替尼胶囊上市后使用过程中,有胃肠道穿孔致命性病例的报告(见【注意事项】)。
 
  QT间期延长
 
  在研究A8081007和研究A8081005中,第1疗程第1天和第2疗程第1天QTcF(按Fridericia法调整的QT)较基线值的平均变化分别为8.3ms和8.7ms(QTcF的双侧90%CI的上限分别为13.1ms和10.2ms,均小于15ms,因此QTc变化产生临床影响是不大可能的)。研究A8081007和A8081005中,分别有5例(3.4%)和10例(1.1%)患者记录到QTcF500ms,且这两项研究中QTcF较基线最高增加值60ms的患者分别为9例(6.3%)和38例(4.3%)。研究A8081007报告了6例(3.5%)出现全因果关系3级或4级心电图QT间期延长的患者(见【注意事项】和【药代动力学】)。
 
  QT间期延长可导致心律失常,是导致猝死的一个风险因素。QT间期延长的临床表现主要为心动过缓、眩晕和晕厥。电解质紊乱、脱水和心动过缓可进一步增加QTc间期延长的风险,因此,建议具有胃肠道毒性的患者定期监测ECG和电解质水平(见【注意事项】)。
 
  心动过缓
 
  研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,分别有8例(5%)、13例(9%)和108例(10%)患者报告在治疗期出现全因果关系心动过缓。
 
  研究A8081007、A8081001和A8081005的170、144和890例患者中,分别有19(11%)、26(18%)和90(10%)例患者的心率<50bpm。如要合并使用可引起心动过缓的药物,应进行仔细评估。出现症状性心动过缓的患者应按照“剂量调整”及“注意事项”章节中的建议进行管理(见【用法用量】和【注意事项】)。
 
  中性粒细胞减少症和白细胞减少症
 
  研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,分别有13%、6%和11%接受克唑替尼治疗的患者出现3级或4级中性粒细胞减少症。各级中性粒细胞减少症的中位发生时间分别为43、197和47天,3级或4级中性粒细胞减少症的中位发生时间分别为165、197和64天。研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005接受克唑替尼治疗的患者中,分别有2%、1%和3%因中性粒细胞减少症导致减少剂量。研究A8081005中<1%的患者因中性粒细胞减少症需永久停用本品治疗。研究A8081001和研究A8081007中未出现因中性粒细胞减少症而永久停药的情况。克唑替尼的临床研究中出现发热性中性粒细胞减少症的患者少于1%。
 
  研究A8081007和研究A8081005中,各有2%的患者出现3级或4级白细胞减少症;研究A8081001中这类患者的比例为<1%。研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,各级白细胞减少症的中位发生时间分别为64、75和43天;3级或4级白细胞减少症的中位发生时间分别为373、299和75天。
 
  研究A8081007和研究A8081005中,导致减少剂量的白细胞减少症的发生率为<1%。研究A8081001未出现因白细胞减少症而减少剂量的情况。研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005均无患
 
  者因白细胞减少症而永久停药。
 
  研究A8081007中,患者发生白细胞和中性粒细胞3级或4级减少的频率分别为5%和13%。研究A8081001中,患者发生白细胞和中性粒细胞3级或4级减少的频率分别为<3%和8%。研究A8081005
 
  中,患者发生白细胞和中性粒细胞3级或4级减少的频率分别为<3%和8%。
 
  应在每月和出现临床指征时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数,如果出现3级或4级异常或出现发热或感染,应更加频繁地重复检查。对于出现血液学实验室检查异常的患者,请参见【用法用量】。
 
  **需要特别说明的是,由于不同审评机构(FDA以及EMA)所选择统计数据的计算方式不同,因此美国说明书与欧盟说明书中的数据也显示有些许差异。

注:本网站所有医药内容仅供参考,请遵医嘱。


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  • 宝贝详情
  •   克唑替尼(赛可瑞)说明书:
     
      通用名称:克咗替尼
     
      商品名称:Crizotinib
     
      全部名称:克唑替尼、Crizotinib、Crizonix
     
      克唑替尼(Crizotinib)是由美国辉瑞公司研制的抑制ALK/ROS1/Met的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂,分别在ALK、ROS1和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实对人体有显著临床疗效。克唑替尼(中文商品名赛可瑞)于2013年2月已获中国药管局(SFDA)批准进口。
     
      克唑替尼是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一,2011年在美国上市后引起轰动。发明人是华裔科学家崔景荣博士(USpatent7858643),荣获第38届美国国家发明者年度奖。
     
      适应症:
     
      适用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK/ROS1/MET)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。
     
      用法与用量:
     
      每日2次,一次1粒,早晚确定时间各服1粒。
     
      整粒胶囊吞服,不可嚼碎服用,不可溶解服用,不可打开胶囊。
     
      与食物同服或不同服均可;不可与葡萄汁柚子汁一起服用。
     
      剂量调整:根据药物在个体中的安全性和耐受性情况,在医生的建议下调整剂量。
     
      规格:
     
      250mg28粒/瓶60粒/瓶
     
      不良反应:
     
      以下不良反应在说明书的其他部分有更加详细的论述:
     
      ·肝毒性[见注意事项]。
     
      ·间质性肺病/非感染性肺炎[见注意事项]
     
      ·QT间期延长[见注意事项]
     
      ·心动过缓[见注意事项]
     
      安全性数据主要来自超过1200例接受克唑替尼胶囊单药治疗的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者,起始剂量250mg,口服,每日两次,连续用药。在研究A8081005、A8081007和A8081014中包括了252例中国患者。
     
      由于各个临床研究的情况不尽相同,直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的,临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。
     
      克唑替尼胶囊最常见的不良反应(≥25%)为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。
     
      ALK阳性的转移性非小细胞肺癌-研究A8081007
     
      表3中的数据来自一项随机、多中心、活性药物对照、开放的试验(研究A8081007)中入组的343例ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。克唑替尼胶囊组(n=172)的患者口服克唑替尼胶囊250mg,
     
      每日两次,直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗组总共有171例患者接受了培美曲塞500mg/m 2 (n=99)或多西他赛75mg/m(n=72),通过静脉输注给药,每隔三周一次,直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗组患者均接受培美曲塞,除非在一线或维持性治疗中已经接受了培美曲塞。接受克唑替尼胶囊和接受化疗治疗的患者的中位研究治疗持续时间分别为7.1个月和2.8个月。
     
      64例(37.2%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者和40例(23.4%)化疗组患者报告了严重不良反应。接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的最常见严重不良反应为肺炎(4.1%)、肺栓塞(3.5%)、呼吸困难
     
      (2.3%)和间质性肺病(ILD;2.9%)。有9例(5%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了致死性不良反应,包括:急性呼吸窘迫综合症、心律不齐、呼吸困难、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、ILD、呼
     
      吸衰竭和脓毒血症。
     
      此外,现行欧盟说明书**中还报告了,导致中断给药的最常见的不良反应为中性粒细胞减少症(8%)、转氨酶升高(8%)、恶心(5%)和呕吐(3%)。
     
      接受克唑替尼胶囊治疗的患者中,16%的患者因不良反应而需要减少剂量。导致克唑替尼胶囊减量的最常见不良反应有ALT升高(7.6%),还包括一些同时伴随AST升高、QTc间期延长(2.9%)和中性粒细胞减少(2.3%)的患者。
     
      接受克唑替尼胶囊治疗的患者中,因不良反应而停止治疗的比例为17.0%。因接受克唑替尼胶囊治疗而停止治疗的患者最常见不良反应为ILD(1.7%)、ALT和AST升高(1.2%)、呼吸困难(1.2%)和肺栓塞(1.2%)。表3和表4汇总了接受克唑替尼胶囊治疗的患者常见不良反应和实验室检查异常。
     
      表3.研究A8081007中报告的克唑替尼胶囊组高于化疗组的不良反应发生率(对于所有级别,高≥5%,或对于3//4级,高≥2%)
     
      http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111002230027.jpg
     
      接受克唑替尼胶囊治疗的患者中,总体发生率在1%和30%之间的其他不良反应包括食欲减退(27%)、疲乏(27%)、神经病变(19%;感觉迟钝、步态障碍、感觉减退、肌无力、神经痛、周围神经病变、感觉错乱、外周感觉神经病变、多发性神经病、皮肤烧灼感)、皮疹(9%)、ILD(4%;急性呼吸窘迫综合症、ILD、非感染性肺炎)、肾囊肿(4%)和肝功能衰竭(1%)。
     
      表4.接受克唑替尼胶囊治疗的患者治疗后出现的3级或4级实验室检查结果异常汇总(发生率≥4%)
     
      http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111003310154.jpg
     
      现行欧盟说明书**还报告了以下A8081007研究中的不良反应:胃肠道穿孔(1%)-不常见(≥1/1000至<1/100);血碱性磷酸酶升高(8%)-常见(≥1/100至<1/10)。
     
      A8081007研究中中国受试者的安全性信息(数据截至2012年3月30日)
     
      研究A8081007中,29例ALK阳性的转移性非小细胞肺癌(经VysisALKBreak-ApartFISH检测鉴定)中国(包括中国大陆、台湾和香港)患者被随机分配接受克唑替尼治疗(12例,口服250mg,每日两次)或化疗(17例)。截至2012年3月30日,10例患者(9例接受克唑替尼治疗,1例化疗)仍在研究中。在此小群体中,未有非预期安全性相关发现。1例接受克唑替尼患者和3例化疗患者因治疗相关的不良事件而永久停药。最常见严重不良反应(≥30%)包括腹泻(67%)、呕吐(67%)、视觉异常*(50%)、中性粒细胞减少*(50%)、转氨酶升高*(42%)、恶心(33%)、咳嗽*(33%)、晕眩*(33%)、贫血*(33%)、口腔炎*(33%)、低蛋白血症(33%)和白细胞降低(33%)。
     
      ALK阳性的转移性非小细胞肺癌-研究A8081005
     
      研究A8081005中的安全性分析人群包括在临床试验中接受克唑替尼胶囊治疗的934例ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。他们的中位治疗持续时间为23周。分别有23%和12%的患者因治疗相关不良事件而中断用药和减量。因治疗相关不良事件而导致永久停药的比例为5%。最常见的不良反应(≥25%)包括视觉异常(55%)、恶心(51%)、呕吐(46%)、腹泻(46%)、水肿(39%)、便秘(38%)
     
      和疲乏(26%)。
     
      此外,现行欧盟说明书**还报告了以下不良反应:研究A8081005中最常见的3级或4级不良反应(>3%)为中性粒细胞减少症、转氨酶升高和便秘。
     
      A8081005研究中中国受试者的安全性信息(数据截至2013年11月30日)
     
      研究A8081005中的安全性分析人群包括234例来自中国(包括中国大陆、台湾和香港)的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌(经任一种ALK诊断检测鉴定)患者,在临床试验中接受克唑替尼治疗(口服250mg,每日两次。至截止日期,64例患者(27.4%)仍在研究中。他们的中位治疗持续时间为42.1周。分别有19.2%和10.3%的患者因治疗相关不良事件而中断用药和减量。因治疗相关不良事件而导致永久停药的比例为5.1%。最常见严重不良反应(≥30%)包括转氨酶升高*(55%)、呕吐(54%)、视觉异常*(50%)、便秘(45%)、腹泻(44%)、恶心(37%)、白细胞减少症*(34%)、食欲减退
     
      (34%)、水肿*(32%)。
     
      *群集项(因某些特定医学概念或情况的频率可能因依赖单一MedDRA首选术语而低估,一些不良事件采用美国群集项分析。)
     
      在晚期肿瘤患者中进行的1期安全性、药代动力学和药效学研究A8081001
     
      如现行欧盟说明书**所指,研究A8081001中安全性分析人群包括接受克唑替尼治疗的149位患者。他们的中位治疗持续时间为43周。研究A8081001中最常见的不良反应(≥25%)包括恶心、视觉异常、腹泻、呕吐、水肿、便秘、眩晕、疲劳和食欲减退。
     
      特定药物不良反应描述
     
      视觉异常
     
      在临床试验中(n=1225),691例(56%)患者出现了视觉异常,最常见的有视觉损害、闪光幻觉、视物模糊或玻璃体飞蚊症。大多数(99%)患者都出现了1级或2级视觉不良反应。在临床研究中,1例患者出现了3级治疗相关视觉异常。
     
      此外,现行欧盟说明书**还报告了以下不良反应:
     
      在研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,分别有103例(60%)、99例(66%)和513例(55%)患者在治疗期间出现全因果关系视觉异常,最常见的有视觉损害、闪光幻觉、视物模糊和玻璃体飞蚊症。研究A8081007、A8081001和A8081005分别报告该事件为轻度(96%)、中度(3%)和重度(<1%),中位发生时间分别为5天、15天和7天。研究A8081007、A8081001和研究A8081005分别有0例、1例和4例患者出现暂时中断治疗的情况。研究A8081007和研究A8081005各有1例患者因视觉异常减少剂量。研究A8081007、A8081001和A8081005均无患者因视觉异常需要永久停止克唑替尼治疗。如果视觉异常持续出现或加剧,应考虑进行眼科检查(见【注意事项】)。
     
      根据视觉症状评估问卷(VisualSymptomAssessmentQuestionnaire,VSAQ-ALK),研究A8081007中接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的视觉障碍发生率高于化疗组患者。视觉异常一般在用药的第一周内开始出现。研究A8081007中的大多数克唑替尼胶囊组患者(>50%)报告了视觉障碍;根据在患者问卷中获得的结果,这些视觉障碍的发生率为每周4-7天,最长持续1分钟,对日常生活有轻微影响或没有影响(评分为0-3分,最高分为10分)。
     
      神经病变
     
      在1225例患者中,有235例(19%)出现了神经病变,最常见的实际上为感觉神经病变。大多数事件(95%)的严重程度为1级或2级。
     
      现行欧盟说明书还报告,味觉障碍也是这些研究报告的很常见的不良事件,严重程度主要为1级。
     
      肾囊肿
     
      在研究A8081007中,克唑替尼胶囊治疗组和化疗组患者中分别有7例(4%)和1例(1%)出现肾囊肿。接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现的大部分肾囊肿为复杂性肾囊肿。观察到局部囊性侵及肾脏,
     
      在某些病例中影像特征表明脓肿形成。但是,在临床试验中微生物检测均未确认肾脓肿。
     
      此外,现行欧盟说明书还报告对于出现肾囊肿的患者,应考虑通过影像学检查和尿液分析进行定期监测。
     
      肝毒性
     
      目前已发生药物引起的致命性肝毒性,见于临床研究中少于1%的接受克唑替尼胶囊治疗的患者。临床研究中少于1%的患者观察到ALT升高>3倍ULN同时伴有总胆红素>2倍ULN而碱性磷酸酶未升高。
     
      在研究A8081007中,克唑替尼治疗组中有17%的患者观察到3级或4级ALT升高,而化疗组中这一比例为4%。在研究A8081001和研究A8081005中,分别有7%和8%的患者出现3级或4级ALT升高。
     
      转氨酶(ALT、AST)升高通常发生在治疗的前2个月。在研究A8081001、研究A8081005和研究A8081007中,1级或2级转氨酶升高的中位发生时间为22至26天。3级或4级转氨酶升高的中位发生时间为30至43天。3级和4级升高通常在中断给药后可以恢复。研究A8081007中,8%的患者出现减少剂量相关的转氨酶升高,而研究A8081001和研究A8081005中这一比例为3%。参与研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005的患者中分别有2例(1%)、1例(<1%)和5例(<1%)需永久停用本品治疗。
     
      严重肝损害患者不应使用本品(见【禁忌】)。治疗的头2个月,每周执行一次肝功能检查(包括ALT、AST和总胆红素)监测,之后每月例行及在出现临床指征时执行一次,对于2、3或4级升高,则需要更加频繁地重复检查。
     
      应根据【用法用量】和【注意事项】的建议对患者进行肝毒性监测和管理。
     
      胃肠道影响
     
      恶心、腹泻、呕吐和便秘是最常报告的胃肠道事件。恶心和呕吐的中位发生时间为2至3天。大多数事件都为轻度至中度,且在治疗3至4周后发生频率下降。支持性治疗应包括使用止吐药。腹泻和便秘的严重程度主要为轻度至中度。腹泻和便秘的支持性治疗应分别包括使用常用止泻药和通便药。
     
      在使用克唑替尼的临床研究中有胃肠道穿孔事件的报告。在克唑替尼胶囊上市后使用过程中,有胃肠道穿孔致命性病例的报告(见【注意事项】)。
     
      QT间期延长
     
      在研究A8081007和研究A8081005中,第1疗程第1天和第2疗程第1天QTcF(按Fridericia法调整的QT)较基线值的平均变化分别为8.3ms和8.7ms(QTcF的双侧90%CI的上限分别为13.1ms和10.2ms,均小于15ms,因此QTc变化产生临床影响是不大可能的)。研究A8081007和A8081005中,分别有5例(3.4%)和10例(1.1%)患者记录到QTcF500ms,且这两项研究中QTcF较基线最高增加值60ms的患者分别为9例(6.3%)和38例(4.3%)。研究A8081007报告了6例(3.5%)出现全因果关系3级或4级心电图QT间期延长的患者(见【注意事项】和【药代动力学】)。
     
      QT间期延长可导致心律失常,是导致猝死的一个风险因素。QT间期延长的临床表现主要为心动过缓、眩晕和晕厥。电解质紊乱、脱水和心动过缓可进一步增加QTc间期延长的风险,因此,建议具有胃肠道毒性的患者定期监测ECG和电解质水平(见【注意事项】)。
     
      心动过缓
     
      研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,分别有8例(5%)、13例(9%)和108例(10%)患者报告在治疗期出现全因果关系心动过缓。
     
      研究A8081007、A8081001和A8081005的170、144和890例患者中,分别有19(11%)、26(18%)和90(10%)例患者的心率<50bpm。如要合并使用可引起心动过缓的药物,应进行仔细评估。出现症状性心动过缓的患者应按照“剂量调整”及“注意事项”章节中的建议进行管理(见【用法用量】和【注意事项】)。
     
      中性粒细胞减少症和白细胞减少症
     
      研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,分别有13%、6%和11%接受克唑替尼治疗的患者出现3级或4级中性粒细胞减少症。各级中性粒细胞减少症的中位发生时间分别为43、197和47天,3级或4级中性粒细胞减少症的中位发生时间分别为165、197和64天。研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005接受克唑替尼治疗的患者中,分别有2%、1%和3%因中性粒细胞减少症导致减少剂量。研究A8081005中<1%的患者因中性粒细胞减少症需永久停用本品治疗。研究A8081001和研究A8081007中未出现因中性粒细胞减少症而永久停药的情况。克唑替尼的临床研究中出现发热性中性粒细胞减少症的患者少于1%。
     
      研究A8081007和研究A8081005中,各有2%的患者出现3级或4级白细胞减少症;研究A8081001中这类患者的比例为<1%。研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,各级白细胞减少症的中位发生时间分别为64、75和43天;3级或4级白细胞减少症的中位发生时间分别为373、299和75天。
     
      研究A8081007和研究A8081005中,导致减少剂量的白细胞减少症的发生率为<1%。研究A8081001未出现因白细胞减少症而减少剂量的情况。研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005均无患
     
      者因白细胞减少症而永久停药。
     
      研究A8081007中,患者发生白细胞和中性粒细胞3级或4级减少的频率分别为5%和13%。研究A8081001中,患者发生白细胞和中性粒细胞3级或4级减少的频率分别为<3%和8%。研究A8081005
     
      中,患者发生白细胞和中性粒细胞3级或4级减少的频率分别为<3%和8%。
     
      应在每月和出现临床指征时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数,如果出现3级或4级异常或出现发热或感染,应更加频繁地重复检查。对于出现血液学实验室检查异常的患者,请参见【用法用量】。
     
      **需要特别说明的是,由于不同审评机构(FDA以及EMA)所选择统计数据的计算方式不同,因此美国说明书与欧盟说明书中的数据也显示有些许差异。

    注:本网站所有医药内容仅供参考,请遵医嘱。


      克唑替尼(赛可瑞)说明书:
     
      通用名称:克咗替尼
     
      商品名称:Crizotinib
     
      全部名称:克唑替尼、Crizotinib、Crizonix
     
      克唑替尼(Crizotinib)是由美国辉瑞公司研制的抑制ALK/ROS1/Met的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂,分别在ALK、ROS1和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实对人体有显著临床疗效。克唑替尼(中文商品名赛可瑞)于2013年2月已获中国药管局(SFDA)批准进口。
     
      克唑替尼是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一,2011年在美国上市后引起轰动。发明人是华裔科学家崔景荣博士(USpatent7858643),荣获第38届美国国家发明者年度奖。
     
      适应症:
     
      适用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK/ROS1/MET)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。
     
      用法与用量:
     
      每日2次,一次1粒,早晚确定时间各服1粒。
     
      整粒胶囊吞服,不可嚼碎服用,不可溶解服用,不可打开胶囊。
     
      与食物同服或不同服均可;不可与葡萄汁柚子汁一起服用。
     
      剂量调整:根据药物在个体中的安全性和耐受性情况,在医生的建议下调整剂量。
     
      规格:
     
      250mg28粒/瓶60粒/瓶
     
      不良反应:
     
      以下不良反应在说明书的其他部分有更加详细的论述:
     
      ·肝毒性[见注意事项]。
     
      ·间质性肺病/非感染性肺炎[见注意事项]
     
      ·QT间期延长[见注意事项]
     
      ·心动过缓[见注意事项]
     
      安全性数据主要来自超过1200例接受克唑替尼胶囊单药治疗的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者,起始剂量250mg,口服,每日两次,连续用药。在研究A8081005、A8081007和A8081014中包括了252例中国患者。
     
      由于各个临床研究的情况不尽相同,直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的,临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。
     
      克唑替尼胶囊最常见的不良反应(≥25%)为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。
     
      ALK阳性的转移性非小细胞肺癌-研究A8081007
     
      表3中的数据来自一项随机、多中心、活性药物对照、开放的试验(研究A8081007)中入组的343例ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。克唑替尼胶囊组(n=172)的患者口服克唑替尼胶囊250mg,
     
      每日两次,直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗组总共有171例患者接受了培美曲塞500mg/m 2 (n=99)或多西他赛75mg/m(n=72),通过静脉输注给药,每隔三周一次,直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗组患者均接受培美曲塞,除非在一线或维持性治疗中已经接受了培美曲塞。接受克唑替尼胶囊和接受化疗治疗的患者的中位研究治疗持续时间分别为7.1个月和2.8个月。
     
      64例(37.2%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者和40例(23.4%)化疗组患者报告了严重不良反应。接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的最常见严重不良反应为肺炎(4.1%)、肺栓塞(3.5%)、呼吸困难
     
      (2.3%)和间质性肺病(ILD;2.9%)。有9例(5%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了致死性不良反应,包括:急性呼吸窘迫综合症、心律不齐、呼吸困难、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、ILD、呼
     
      吸衰竭和脓毒血症。
     
      此外,现行欧盟说明书**中还报告了,导致中断给药的最常见的不良反应为中性粒细胞减少症(8%)、转氨酶升高(8%)、恶心(5%)和呕吐(3%)。
     
      接受克唑替尼胶囊治疗的患者中,16%的患者因不良反应而需要减少剂量。导致克唑替尼胶囊减量的最常见不良反应有ALT升高(7.6%),还包括一些同时伴随AST升高、QTc间期延长(2.9%)和中性粒细胞减少(2.3%)的患者。
     
      接受克唑替尼胶囊治疗的患者中,因不良反应而停止治疗的比例为17.0%。因接受克唑替尼胶囊治疗而停止治疗的患者最常见不良反应为ILD(1.7%)、ALT和AST升高(1.2%)、呼吸困难(1.2%)和肺栓塞(1.2%)。表3和表4汇总了接受克唑替尼胶囊治疗的患者常见不良反应和实验室检查异常。
     
      表3.研究A8081007中报告的克唑替尼胶囊组高于化疗组的不良反应发生率(对于所有级别,高≥5%,或对于3//4级,高≥2%)
     
      http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111002230027.jpg
     
      接受克唑替尼胶囊治疗的患者中,总体发生率在1%和30%之间的其他不良反应包括食欲减退(27%)、疲乏(27%)、神经病变(19%;感觉迟钝、步态障碍、感觉减退、肌无力、神经痛、周围神经病变、感觉错乱、外周感觉神经病变、多发性神经病、皮肤烧灼感)、皮疹(9%)、ILD(4%;急性呼吸窘迫综合症、ILD、非感染性肺炎)、肾囊肿(4%)和肝功能衰竭(1%)。
     
      表4.接受克唑替尼胶囊治疗的患者治疗后出现的3级或4级实验室检查结果异常汇总(发生率≥4%)
     
      http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201506111003310154.jpg
     
      现行欧盟说明书**还报告了以下A8081007研究中的不良反应:胃肠道穿孔(1%)-不常见(≥1/1000至<1/100);血碱性磷酸酶升高(8%)-常见(≥1/100至<1/10)。
     
      A8081007研究中中国受试者的安全性信息(数据截至2012年3月30日)
     
      研究A8081007中,29例ALK阳性的转移性非小细胞肺癌(经VysisALKBreak-ApartFISH检测鉴定)中国(包括中国大陆、台湾和香港)患者被随机分配接受克唑替尼治疗(12例,口服250mg,每日两次)或化疗(17例)。截至2012年3月30日,10例患者(9例接受克唑替尼治疗,1例化疗)仍在研究中。在此小群体中,未有非预期安全性相关发现。1例接受克唑替尼患者和3例化疗患者因治疗相关的不良事件而永久停药。最常见严重不良反应(≥30%)包括腹泻(67%)、呕吐(67%)、视觉异常*(50%)、中性粒细胞减少*(50%)、转氨酶升高*(42%)、恶心(33%)、咳嗽*(33%)、晕眩*(33%)、贫血*(33%)、口腔炎*(33%)、低蛋白血症(33%)和白细胞降低(33%)。
     
      ALK阳性的转移性非小细胞肺癌-研究A8081005
     
      研究A8081005中的安全性分析人群包括在临床试验中接受克唑替尼胶囊治疗的934例ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。他们的中位治疗持续时间为23周。分别有23%和12%的患者因治疗相关不良事件而中断用药和减量。因治疗相关不良事件而导致永久停药的比例为5%。最常见的不良反应(≥25%)包括视觉异常(55%)、恶心(51%)、呕吐(46%)、腹泻(46%)、水肿(39%)、便秘(38%)
     
      和疲乏(26%)。
     
      此外,现行欧盟说明书**还报告了以下不良反应:研究A8081005中最常见的3级或4级不良反应(>3%)为中性粒细胞减少症、转氨酶升高和便秘。
     
      A8081005研究中中国受试者的安全性信息(数据截至2013年11月30日)
     
      研究A8081005中的安全性分析人群包括234例来自中国(包括中国大陆、台湾和香港)的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌(经任一种ALK诊断检测鉴定)患者,在临床试验中接受克唑替尼治疗(口服250mg,每日两次。至截止日期,64例患者(27.4%)仍在研究中。他们的中位治疗持续时间为42.1周。分别有19.2%和10.3%的患者因治疗相关不良事件而中断用药和减量。因治疗相关不良事件而导致永久停药的比例为5.1%。最常见严重不良反应(≥30%)包括转氨酶升高*(55%)、呕吐(54%)、视觉异常*(50%)、便秘(45%)、腹泻(44%)、恶心(37%)、白细胞减少症*(34%)、食欲减退
     
      (34%)、水肿*(32%)。
     
      *群集项(因某些特定医学概念或情况的频率可能因依赖单一MedDRA首选术语而低估,一些不良事件采用美国群集项分析。)
     
      在晚期肿瘤患者中进行的1期安全性、药代动力学和药效学研究A8081001
     
      如现行欧盟说明书**所指,研究A8081001中安全性分析人群包括接受克唑替尼治疗的149位患者。他们的中位治疗持续时间为43周。研究A8081001中最常见的不良反应(≥25%)包括恶心、视觉异常、腹泻、呕吐、水肿、便秘、眩晕、疲劳和食欲减退。
     
      特定药物不良反应描述
     
      视觉异常
     
      在临床试验中(n=1225),691例(56%)患者出现了视觉异常,最常见的有视觉损害、闪光幻觉、视物模糊或玻璃体飞蚊症。大多数(99%)患者都出现了1级或2级视觉不良反应。在临床研究中,1例患者出现了3级治疗相关视觉异常。
     
      此外,现行欧盟说明书**还报告了以下不良反应:
     
      在研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,分别有103例(60%)、99例(66%)和513例(55%)患者在治疗期间出现全因果关系视觉异常,最常见的有视觉损害、闪光幻觉、视物模糊和玻璃体飞蚊症。研究A8081007、A8081001和A8081005分别报告该事件为轻度(96%)、中度(3%)和重度(<1%),中位发生时间分别为5天、15天和7天。研究A8081007、A8081001和研究A8081005分别有0例、1例和4例患者出现暂时中断治疗的情况。研究A8081007和研究A8081005各有1例患者因视觉异常减少剂量。研究A8081007、A8081001和A8081005均无患者因视觉异常需要永久停止克唑替尼治疗。如果视觉异常持续出现或加剧,应考虑进行眼科检查(见【注意事项】)。
     
      根据视觉症状评估问卷(VisualSymptomAssessmentQuestionnaire,VSAQ-ALK),研究A8081007中接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的视觉障碍发生率高于化疗组患者。视觉异常一般在用药的第一周内开始出现。研究A8081007中的大多数克唑替尼胶囊组患者(>50%)报告了视觉障碍;根据在患者问卷中获得的结果,这些视觉障碍的发生率为每周4-7天,最长持续1分钟,对日常生活有轻微影响或没有影响(评分为0-3分,最高分为10分)。
     
      神经病变
     
      在1225例患者中,有235例(19%)出现了神经病变,最常见的实际上为感觉神经病变。大多数事件(95%)的严重程度为1级或2级。
     
      现行欧盟说明书还报告,味觉障碍也是这些研究报告的很常见的不良事件,严重程度主要为1级。
     
      肾囊肿
     
      在研究A8081007中,克唑替尼胶囊治疗组和化疗组患者中分别有7例(4%)和1例(1%)出现肾囊肿。接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现的大部分肾囊肿为复杂性肾囊肿。观察到局部囊性侵及肾脏,
     
      在某些病例中影像特征表明脓肿形成。但是,在临床试验中微生物检测均未确认肾脓肿。
     
      此外,现行欧盟说明书还报告对于出现肾囊肿的患者,应考虑通过影像学检查和尿液分析进行定期监测。
     
      肝毒性
     
      目前已发生药物引起的致命性肝毒性,见于临床研究中少于1%的接受克唑替尼胶囊治疗的患者。临床研究中少于1%的患者观察到ALT升高>3倍ULN同时伴有总胆红素>2倍ULN而碱性磷酸酶未升高。
     
      在研究A8081007中,克唑替尼治疗组中有17%的患者观察到3级或4级ALT升高,而化疗组中这一比例为4%。在研究A8081001和研究A8081005中,分别有7%和8%的患者出现3级或4级ALT升高。
     
      转氨酶(ALT、AST)升高通常发生在治疗的前2个月。在研究A8081001、研究A8081005和研究A8081007中,1级或2级转氨酶升高的中位发生时间为22至26天。3级或4级转氨酶升高的中位发生时间为30至43天。3级和4级升高通常在中断给药后可以恢复。研究A8081007中,8%的患者出现减少剂量相关的转氨酶升高,而研究A8081001和研究A8081005中这一比例为3%。参与研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005的患者中分别有2例(1%)、1例(<1%)和5例(<1%)需永久停用本品治疗。
     
      严重肝损害患者不应使用本品(见【禁忌】)。治疗的头2个月,每周执行一次肝功能检查(包括ALT、AST和总胆红素)监测,之后每月例行及在出现临床指征时执行一次,对于2、3或4级升高,则需要更加频繁地重复检查。
     
      应根据【用法用量】和【注意事项】的建议对患者进行肝毒性监测和管理。
     
      胃肠道影响
     
      恶心、腹泻、呕吐和便秘是最常报告的胃肠道事件。恶心和呕吐的中位发生时间为2至3天。大多数事件都为轻度至中度,且在治疗3至4周后发生频率下降。支持性治疗应包括使用止吐药。腹泻和便秘的严重程度主要为轻度至中度。腹泻和便秘的支持性治疗应分别包括使用常用止泻药和通便药。
     
      在使用克唑替尼的临床研究中有胃肠道穿孔事件的报告。在克唑替尼胶囊上市后使用过程中,有胃肠道穿孔致命性病例的报告(见【注意事项】)。
     
      QT间期延长
     
      在研究A8081007和研究A8081005中,第1疗程第1天和第2疗程第1天QTcF(按Fridericia法调整的QT)较基线值的平均变化分别为8.3ms和8.7ms(QTcF的双侧90%CI的上限分别为13.1ms和10.2ms,均小于15ms,因此QTc变化产生临床影响是不大可能的)。研究A8081007和A8081005中,分别有5例(3.4%)和10例(1.1%)患者记录到QTcF500ms,且这两项研究中QTcF较基线最高增加值60ms的患者分别为9例(6.3%)和38例(4.3%)。研究A8081007报告了6例(3.5%)出现全因果关系3级或4级心电图QT间期延长的患者(见【注意事项】和【药代动力学】)。
     
      QT间期延长可导致心律失常,是导致猝死的一个风险因素。QT间期延长的临床表现主要为心动过缓、眩晕和晕厥。电解质紊乱、脱水和心动过缓可进一步增加QTc间期延长的风险,因此,建议具有胃肠道毒性的患者定期监测ECG和电解质水平(见【注意事项】)。
     
      心动过缓
     
      研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,分别有8例(5%)、13例(9%)和108例(10%)患者报告在治疗期出现全因果关系心动过缓。
     
      研究A8081007、A8081001和A8081005的170、144和890例患者中,分别有19(11%)、26(18%)和90(10%)例患者的心率<50bpm。如要合并使用可引起心动过缓的药物,应进行仔细评估。出现症状性心动过缓的患者应按照“剂量调整”及“注意事项”章节中的建议进行管理(见【用法用量】和【注意事项】)。
     
      中性粒细胞减少症和白细胞减少症
     
      研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,分别有13%、6%和11%接受克唑替尼治疗的患者出现3级或4级中性粒细胞减少症。各级中性粒细胞减少症的中位发生时间分别为43、197和47天,3级或4级中性粒细胞减少症的中位发生时间分别为165、197和64天。研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005接受克唑替尼治疗的患者中,分别有2%、1%和3%因中性粒细胞减少症导致减少剂量。研究A8081005中<1%的患者因中性粒细胞减少症需永久停用本品治疗。研究A8081001和研究A8081007中未出现因中性粒细胞减少症而永久停药的情况。克唑替尼的临床研究中出现发热性中性粒细胞减少症的患者少于1%。
     
      研究A8081007和研究A8081005中,各有2%的患者出现3级或4级白细胞减少症;研究A8081001中这类患者的比例为<1%。研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005中,各级白细胞减少症的中位发生时间分别为64、75和43天;3级或4级白细胞减少症的中位发生时间分别为373、299和75天。
     
      研究A8081007和研究A8081005中,导致减少剂量的白细胞减少症的发生率为<1%。研究A8081001未出现因白细胞减少症而减少剂量的情况。研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005均无患
     
      者因白细胞减少症而永久停药。
     
      研究A8081007中,患者发生白细胞和中性粒细胞3级或4级减少的频率分别为5%和13%。研究A8081001中,患者发生白细胞和中性粒细胞3级或4级减少的频率分别为<3%和8%。研究A8081005
     
      中,患者发生白细胞和中性粒细胞3级或4级减少的频率分别为<3%和8%。
     
      应在每月和出现临床指征时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数,如果出现3级或4级异常或出现发热或感染,应更加频繁地重复检查。对于出现血液学实验室检查异常的患者,请参见【用法用量】。
     
      **需要特别说明的是,由于不同审评机构(FDA以及EMA)所选择统计数据的计算方式不同,因此美国说明书与欧盟说明书中的数据也显示有些许差异。

    注:本网站所有医药内容仅供参考,请遵医嘱。